Mitochondrijų DNR tyrimas. Motinos mitochondrijų DNR Kuri DNR molekulė yra mitochondrijose

Įvadas

Jau ketvirtis amžiaus praėjo nuo DNR molekulių atradimo mitochondrijose, kol jos susidomėjo ne tik molekuliniais biologais ir citologais, bet ir genetikais, evoliucionistais, taip pat paleontologais ir kriminalistais. Tokį platų susidomėjimą išprovokavo A. Wilson iš Kalifornijos universiteto darbas. 1987 m. jis paskelbė mitochondrijų DNR lyginamosios analizės rezultatus, paimtus iš 147 skirtingų etninių grupių atstovų iš visų rasių, gyvenančių penkiuose žemynuose. Pagal atskirų mutacijų tipą, vietą ir skaičių buvo nustatyta, kad visa mitochondrijų DNR atsirado iš vienos protėvių nukleotidų sekos dėl skirtumo. Pseudomokslinėje spaudoje ši išvada buvo aiškinama itin supaprastintai – visa žmonija kilo iš vienos moters, vadinamos mitochondrine Ieva (nes tiek dukros, tiek sūnūs mitochondrijas gauna tik iš motinos), gyvenusios Šiaurės Rytų Afrikoje maždaug prieš 200 tūkst. Dar po 10 metų pavyko iššifruoti mitochondrijų DNR fragmentą, išskirtą iš neandertaliečio liekanų, ir įvertinti paskutinio bendro žmogaus ir neandertaliečio protėvio egzistavimo laiką prieš 500 tūkst.

Šiandien žmogaus mitochondrijų genetika intensyviai vystosi tiek populiacijoje, tiek medicininiu aspektu. Buvo nustatytas ryšys tarp daugelio sunkių paveldimų ligų ir mitochondrijų DNR defektų. Su senėjimu susiję genetiniai pokyčiai ryškiausi mitochondrijose. Kuo žmonių ir kitų gyvūnų mitochondrijų genomas skiriasi nuo augalų, grybų ir pirmuonių savo dydžiu, forma ir genetiniu pajėgumu? Koks yra vaidmuo, kaip jis veikia ir kaip mitochondrijų genomas atsirado skirtinguose taksonuose apskritai ir ypač žmonėms? Tai bus aptarta mano „mažoje ir kukliausioje“ esė.

Be DNR, mitochondrijų matricoje yra ir savo ribosomų, kurios daugeliu savybių skiriasi nuo eukariotinių ribosomų, esančių ant endoplazminio tinklo membranų. Tačiau mitochondrijų ribosomos sudaro ne daugiau kaip 5% visų jas sudarančių baltymų. Dauguma baltymų, sudarančių struktūrinius ir funkcinius mitochondrijų komponentus, yra užkoduoti branduolinio genomo, sintezuojami endoplazminio tinklo ribosomose ir jo kanalais transportuojami į surinkimo vietą. Taigi, mitochondrijos yra dviejų genomų ir dviejų transkripcijos ir vertimo aparatų bendrų pastangų rezultatas. Kai kurie mitochondrijų kvėpavimo grandinės subvienetiniai fermentai susideda iš skirtingų polipeptidų, kai kuriuos iš jų koduoja branduolinis, o kitus – mitochondrijų genomas. Pavyzdžiui, pagrindinis mielių oksidacinio fosforilinimo fermentas, citochromo c oksidazė, susideda iš trijų subvienetų, užkoduotų ir sintezuojamų mitochondrijose, ir keturių subvienetų, užkoduotų ląstelės branduolyje ir sintezuojamų citoplazmoje. Daugumos mitochondrijų genų ekspresiją kontroliuoja tam tikri branduoliniai genai.

Simbiotinė mitochondrijų kilmės teorija

Hipotezę apie mitochondrijų ir augalų plastidžių kilmę iš viduląstelinių endosimbiontinių bakterijų R. Altmanas iškėlė dar 1890 m. Per šimtmetį, kai sparčiai vystėsi biochemija, citologija, genetika ir molekulinė biologija, pasirodžiusi prieš pusę amžiaus, hipotezė. išaugo į daugiau faktine medžiaga paremtą teoriją . Jo esmė tokia: atsiradus fotosintetinėms bakterijoms, Žemės atmosferoje susikaupė deguonis – jų metabolizmo šalutinis produktas. Didėjant jo koncentracijai, anaerobinių heterotrofų gyvenimas tapo sudėtingesnis, o kai kurie iš jų, norėdami gauti energijos, perėjo iš beanoksinės fermentacijos į oksidacinį fosforilinimą. Tokie aerobiniai heterotrofai galėtų efektyviau nei anaerobinės bakterijos skaidyti organines medžiagas, susidariusias fotosintezės metu. Dalis laisvai gyvenančių aerobų buvo užfiksuoti anaerobais, bet ne „suvirškinti“, o kaupiami kaip energijos stotys, mitochondrijos. Neturėtumėte laikyti mitochondrijų vergais, paimtais į nelaisvę, kad aprūpintų ATP molekulėmis ląsteles, kurios negali kvėpuoti. Tai veikiau „tvariniai“, net proterozojaus laikais radę geriausias prieglaudas sau ir savo palikuonims, kur gali skirti mažiausiai pastangų, nerizikuodami būti suvalgyti.

Daugybė faktų pasisako už simbiotinę teoriją:

Mitochondrijų ir laisvai gyvenančių aerobinių bakterijų dydžiai ir formos sutampa; abiejuose yra žiedinių DNR molekulių, nesusijusių su histonais (skirtingai nuo linijinės branduolinės DNR);

Mitochondrijų ribosominės ir pernešančios RNR nukleotidų sekomis skiriasi nuo branduolinių, tuo pačiu įrodydamos stebėtiną panašumą su panašiomis kai kurių aerobinių gramneigiamų eubakterijų molekulėmis;

Mitochondrijų RNR polimerazės, nors ir užkoduotos ląstelės branduolyje, slopinamos rifampicinu, kaip ir bakterinės, o eukariotinės RNR polimerazės šiam antibiotikui yra nejautrios;

Baltymų sintezę mitochondrijose ir bakterijose slopina tie patys antibiotikai, kurie neveikia eukariotų ribosomų;

Vidinės mitochondrijų membranos ir bakterijų plazmalemos lipidų sudėtis yra panaši, bet labai skiriasi nuo išorinės mitochondrijų membranos, kuri yra homologiška kitoms eukariotinių ląstelių membranoms;

Vidinės mitochondrijų membranos suformuotos kristos yra daugelio prokariotų mezosominių membranų evoliuciniai analogai;

Iki šiol buvo išlikę organizmai, kurie imituoja tarpines formas kelyje į mitochondrijų susidarymą iš bakterijų (primityvi ameba Pelomiksa neturi mitochondrijų, bet visada turi endosimbiotinių bakterijų).

Yra nuomonė, kad skirtingos eukariotų karalystės turėjo skirtingus protėvius ir bakterijų endosimbiozė atsirado skirtinguose gyvų organizmų evoliucijos etapuose. Tai liudija ir pirmuonių, grybų, augalų ir aukštesniųjų gyvūnų mitochondrijų genomų struktūros skirtumai. Tačiau visais atvejais didžioji dalis genų iš promitochondrijų pateko į branduolį, galbūt mobiliųjų genetinių elementų pagalba. Kai vieno iš simbiontų genomo dalis įtraukiama į kito genomą, simbiontų integracija tampa negrįžtama. Naujasis genomas gali sukurti medžiagų apykaitos kelius, vedančius į naudingus produktus, kurių negali susintetinti vienas iš partnerių. Taigi, steroidinių hormonų sintezė antinksčių žievės ląstelėse yra sudėtinga reakcijų grandinė, kai kurios iš jų vyksta mitochondrijose, o kitos – endoplazminiame tinkle. Užfiksavęs promitochondrijų genus, branduolys galėjo patikimai valdyti simbiono funkcijas. Branduolys koduoja visus mitochondrijų išorinės membranos baltymus ir lipidų sintezę, daugumą matricos baltymų ir organelių vidinės membranos. Svarbiausia, kad branduolys koduoja mtDNR replikacijos, transkripcijos ir transliacijos fermentus, taip kontroliuojant mitochondrijų augimą ir dauginimąsi. Simbiozės partnerių augimo tempas turėtų būti maždaug toks pat. Jei šeimininkas auga greičiau, tada su kiekviena karta mažės vienam individui tenkančių simbiontų skaičius, o galiausiai atsiras palikuonys, neturintys mitochondrijų. Žinome, kad kiekvienoje lytiškai besidauginančio organizmo ląstelėje yra daug mitochondrijų, kurios atkartoja savo DNR tarp šeimininko padalinių. Tai užtikrina, kad kiekviena dukterinė ląstelė gautų bent vieną mitochondrijų genomo kopiją.

Ląstelės branduolio vaidmuo mitochondrijų biogenezėje

Tam tikro tipo mutantinėse mielėse yra didelė mitochondrijų DNR delecija, dėl kurios visiškai nutrūksta baltymų sintezė mitochondrijose; dėl to šios organelės negali atlikti savo funkcijos. Kadangi tokie mutantai sudaro mažas kolonijas, kai auginami terpėje, kurioje mažas gliukozės kiekis, jie vadinami citoplazminis mutantamismulkus.

Nors smulkiems mutantams trūksta mitochondrijų baltymų sintezės ir todėl jie nesudaro normalių mitochondrijų, vis dėlto šiuose mutantuose yra promitochondrijos, kurios tam tikru mastu yra panašios į įprastas mitochondrijas, turi normalią išorinę membraną ir vidinę membraną su prastai išsivysčiusiomis kristomis. Promitochondrijose yra daug fermentų, užkoduotų branduolinių genų ir sintezuotų citoplazminėse ribosomose, įskaitant DNR ir RNR polimerazes, visus citrinų rūgšties ciklo fermentus ir daugybę baltymų, sudarančių vidinę membraną. Tai aiškiai parodo dominuojantį branduolinio genomo vaidmenį mitochondrijų biogenezėje.

Įdomu pastebėti, kad nors prarasti DNR fragmentai sudaro nuo 20 iki daugiau nei 99,9% mitochondrijų genomo, bendras mitochondrijų DNR kiekis smulkiuose mutantuose visada išlieka tokio paties lygio kaip ir laukinio tipo. Taip yra dėl dar mažai ištirto DNR amplifikacijos proceso, dėl kurio susidaro DNR molekulė, susidedanti iš tos pačios vietos tandeminių pasikartojimų ir savo dydžiu prilygsta normaliai molekulei. Pavyzdžiui, smulkaus mutanto, išlaikančio 50 % laukinio tipo DNR nukleotidų sekos, mitochondrijų DNR sudarys du pasikartojimai, o molekulė, kuri išsaugo tik 0,1% laukinio tipo genomas bus sukurtas iš 1000 likusio fragmento kopijų. Taigi, smulkūs mutantai gali būti naudojami norint gauti didelius kiekius tam tikrų mitochondrijų DNR regionų, kuriuos, galima sakyti, klonavo pati gamta.

Nors organelių biogenezę daugiausia valdo branduoliniai genai, pačios organelės, sprendžiant iš kai kurių duomenų, taip pat turi tam tikrą reguliavimo grįžtamąjį poveikį; bet kuriuo atveju taip yra su mitochondrijomis. Jei baltymų sintezė blokuojama nepažeistų ląstelių mitochondrijose, tai DNR, RNR ir baltymų mitochondrijų sintezėje dalyvaujančių fermentų citoplazmoje pradeda formuotis perteklius, tarsi ląstelė bandytų įveikti blokuojančios medžiagos poveikį. Tačiau, nors tam tikro signalo iš mitochondrijų egzistavimas nekelia abejonių, jo prigimtis vis dar nežinoma.

Dėl daugelio priežasčių mitochondrijų biogenezės mechanizmai dabar dažniausiai tiriami kultūrose. Saccharomyces carlsbergensis(alaus mielės ir S. cerevisiae(kepimo mielės). Pirma, augdamos ant gliukozės, šios mielės pasižymi unikaliu gebėjimu egzistuoti tik dėl glikolizės, t.y., apsieiti be mitochondrijų funkcijos. Tai leidžia ištirti mitochondrijų ir branduolio DNR mutacijas, kurios neleidžia vystytis šiems organoidams. Tokios mutacijos yra mirtinos beveik visuose kituose organizmuose. Antra, mieles – paprastus vienaląsčius eukariotus – lengva auginti ir jas atlikti biocheminiai tyrimai. Galiausiai mielės gali daugintis ir haploidinėje, ir diploidinėje fazėje, dažniausiai nelytiškai, pumpurų atsiradimo būdu (asimetrinė mitozė). Tačiau mielėse vyksta ir seksualinis procesas: laikas nuo laiko susilieja dvi haploidinės ląstelės, sudarydamos diploidinę zigotą, kuri vėliau arba dalijasi mitozės būdu, arba patiria mejozę ir vėl atsiranda haploidinės ląstelės. Eksperimento metu kontroliuojant nelytinio ir lytinio dauginimosi kaitą, galima daug sužinoti apie genus, atsakingus už mitochondrijų funkciją. Naudojant šiuos metodus, visų pirma galima išsiaiškinti, ar tokie genai yra lokalizuoti branduolinėje DNR, ar mitochondrijų DNR, nes mitochondrijų genų mutacijos nėra paveldimos pagal Mendelio dėsnius, reglamentuojančius branduolinių genų paveldėjimą.

Mitochondrijų transportavimo sistemos

Dauguma mitochondrijose ir chloroplastuose esančių baltymų į šiuos organelius importuojami iš citozolio. Tai kelia du klausimus: kaip ląstelė nukreipia baltymus į tinkamą organelę ir kaip šie baltymai patenka į ją?

Dalinis atsakymas gautas tiriant mažo fermento subvieneto (S) pernešimą į chloroplasto stromą. Ribulozė-1,5-bisfosfatas-karboksišuliniai. Jei mRNR išskirta iš vienaląsčio dumblio citoplazmos Chlamidomonas arba iš žirnių lapų, įvedami kaip šablonas į in vitro baltymų sintezės sistemą, tada vienas iš daugelio gautų baltymų prisijungs prie specifinio anti-S antikūno. In vitro susintetintas S baltymas vadinamas ppo-S, nes yra maždaug 50 aminorūgščių liekanų didesnis už įprastą S baltymą. Inkubuojant pro-S baltymą su nepažeistais chloroplastais, jis prasiskverbia į organelius ir ten, veikiant peptidazei, paverčiamas S baltymu. Tada S-baltymas prisijungia prie didelio ribulozės-1,5-bisfosfato karboksilazės subvieneto, susintetinto ant chloroplasto ribosomų, ir su juo sudaro aktyvų fermentą chloroplasto stromoje.

S-baltymų perdavimo mechanizmas nežinomas. Manoma, kad pro-S jungiasi prie receptorių baltymo, esančio ant išorinės chloroplasto membranos arba išorinės ir vidinės membranų sandūroje, o po to transmembraniniais kanalais pernešamas į stromą energijos reikalaujančiame procese.

Panašiai baltymai pernešami į mitochondrijas. Jei išgrynintos mielių mitochondrijos yra inkubuojamos su ląstelių ekstraktu, kuriame yra šviežiai susintetintų radioaktyvių mielių baltymų, tada galima pastebėti, kad branduolio genomo koduojami mitochondrijų baltymai yra atskiriami nuo nemitochondrijų citoplazmos baltymų ir selektyviai įtraukiami į mitochondrijas, kaip ir nepažeistame. ląstelė. Tuo pačiu metu išorinės ir vidinės membranos, matricos ir tarpmembraninės erdvės baltymai patenka į atitinkamą mitochondrijų skyrių.

Daugelio naujai susintetintų baltymų, skirtų vidinei membranai, matricai ir tarpmembraninei erdvei, N-gale yra pagrindinis peptidas, kuris transportavimo metu yra atskiriamas specifine matricoje esančia proteaze. Baltymų perkėlimas į šiuos tris mitochondrijų skyrius reikalauja elektrocheminio protonų gradiento, sukurto per vidinę membraną, energijos. Baltymų transportavimo išorinei membranai mechanizmas yra skirtingas: šiuo atveju nereikia nei energijos sąnaudų, nei ilgesnio pirmtako baltymo proteolitinio skilimo. Šie ir kiti stebėjimai rodo, kad visos keturios mitochondrijų baltymų grupės yra pernešamos į organelę tokiu mechanizmu: daroma prielaida, kad visi baltymai, išskyrus tuos, kurie skirti išorinei membranai, yra įtraukti į vidinę membraną dėl energijos. sunaudojantis procesas, vykstantis išorinės ir vidinės membranos sąlyčio taškuose. Matyt, po šio pradinio baltymo įsiskverbimo į membraną vyksta proteolitinis skilimas, dėl kurio pasikeičia jo konformacija; priklausomai nuo to, kaip keičiasi konformacija, baltymas arba fiksuojamas membranoje, arba „išstumiamas“ į matricą arba į tarpmembraninę erdvę.

Baltymų pernešimas per mitochondrijų ir chloroplastų membranas iš esmės panašus į jų pernešimą per endoplazminio tinklo membranas. Tačiau čia yra keletas svarbių skirtumų. Pirma, patekęs į matricą arba stromą, baltymas praeina ir per išorinę, ir per vidinę organelės membranas, o pernešus į endoplazminio tinklelio spindį, molekulės praeina tik per vieną membraną. Be to, naudojant mechanizmą, baltymai perkeliami į tinklelį nukreiptas išsiskyrimas(vektoriaus iškrova) – prasideda, kai baltymas dar nėra visiškai nusileidęs iš ribosomos (kotransliacinis importas), ir perkėlimas į mitochondrijas ir chloroplastus įvyksta po to, kai visiškai baigiasi baltymų molekulės sintezė (importas po vertimo).

Nepaisant šių skirtumų, abiem atvejais ląstelė sintetina pirmtakus baltymus, turinčius signalo seką, kuri nustato, į kurią membraną šis baltymas pateks. Matyt, daugeliu atvejų ši seka yra atskiriama nuo pirmtako molekulės pasibaigus transportavimo procesui. Tačiau kai kurie baltymai iš karto sintetinami galutine forma. Manoma, kad tokiais atvejais signalo seka yra gatavo baltymo polipeptidinėje grandinėje. Signalų sekos vis dar menkai suprantamos, tačiau tikriausiai turėtų būti keletas tokių sekų tipų, kurių kiekviena lemia baltymo molekulės perkėlimą į tam tikrą ląstelės sritį. Pavyzdžiui, augalo ląstelėje vieni baltymų, kurių sintezė prasideda citozolyje, vėliau pernešami į mitochondrijas, kiti – į chloroplastus, kiti – į peroksisomas, treti – į endoplazminį tinklą. Sudėtingi procesai, lemiantys teisingą baltymų pasiskirstymą ląstelėse, tampa aiškūs tik dabar.

Be nukleorūgščių ir baltymų, naujoms mitochondrijoms kurti reikalingi lipidai. Skirtingai nuo chloroplastų, mitochondrijos didžiąją dalį lipidų gauna iš išorės. Gyvūnų ląstelėse endoplazminiame tinkle susintetinti fosfolipidai specifiniais baltymais pernešami į išorinę mitochondrijų membraną, o vėliau įterpiami į vidinę membraną; manoma, kad tai įvyksta dviejų membranų sąlyčio taške. Pagrindinė lipidų biosintezės reakcija, kurią katalizuoja pačios mitochondrijos, yra fosfatido rūgšties pavertimas fosfolipidu kardiolipinu, kuris daugiausia yra vidinėje mitochondrijų membranoje ir sudaro apie 20% visų jos lipidų.

Mitochondrijų genomų dydis ir forma

Iki šiol buvo perskaityta daugiau nei 100 skirtingų mitochondrijų genomų. Jų genų rinkinys ir skaičius mitochondrijų DNR, kurių nukleotidų seka yra visiškai nustatyta, įvairiose gyvūnų, augalų, grybų ir pirmuonių rūšyse labai skiriasi. Didžiausias genų skaičius rastas žvynuotų pirmuonių mitochondrijų genome Rectinomo-nas americana- 97 genai, įskaitant visus baltymus koduojančius genus, esančius kitų organizmų mtDNR. Daugumos aukštesniųjų gyvūnų mitochondrijų genome yra 37 genai: 13 – kvėpavimo grandinės baltymams, 22 – tRNR ir du – rRNR (didelio ribosomos subvieneto 16S rRNR ir mažojo 12S rRNR). Augaluose ir pirmuoniuose, skirtingai nuo gyvūnų ir daugumos grybų, mitochondrijų genomas taip pat koduoja kai kuriuos baltymus, sudarančius šių organelių ribosomas. Pagrindiniai šablono polinukleotidų sintezės fermentai, tokie kaip DNR polimerazė (replikuojanti mitochondrijų DNR) ir RNR polimerazė (transkribuojanti mitochondrijų genomą), yra koduojami branduolyje ir sintetinami citoplazminėse ribosomose. Šis faktas rodo santykinę mitochondrijų autonomiją sudėtingoje eukariotinės ląstelės hierarchijoje.

Įvairių rūšių mitochondrijų genomai skiriasi ne tik genų rinkiniu, jų išsidėstymo ir raiškos tvarka, bet ir DNR dydžiu bei forma. Didžioji dauguma šiandien aprašytų mitochondrijų genomų yra žiedinės superspiralės dvigrandės DNR molekulės. Kai kuriuose augaluose kartu su žiedinėmis formomis yra ir linijinių, o kai kuriuose pirmuoniuose, pavyzdžiui, blakstienose, mitochondrijose rasta tik linijinė DNR.

Paprastai kiekvienoje mitochondrijoje yra kelios savo genomo kopijos. Taigi žmogaus kepenų ląstelėse yra apie 2 tūkstančius mitochondrijų ir kiekvienoje iš jų yra 10 identiškų genomų. Pelių fibroblastuose yra 500 mitochondrijų, turinčių po du genomus, ir mielių ląstelėse S.cerevisiae- iki 22 mitochondrijų su keturiais genomais.

DIV_ADBLOCK1003">

2 pav. Linijinių (A), žiedinių (B), grandinių (C) mtDNR oligomerų susidarymo schema. ori – DNR replikacijos pradžios regionas.

Įvairių organizmų mitochondrijų genomo dydis svyruoja nuo mažiau nei 6 tūkstančių bazinių porų maliarijos plazmodiume (be dviejų rRNR genų, jame yra tik trys genai, koduojantys baltymus) iki šimtų tūkstančių bazinių porų sausumos augaluose (pvz. , in Arabidopsis thaliana iš kryžmažiedžių šeimos 366924 bazinės poros). Tuo pačiu metu aukštesniųjų augalų mtDNR dydžiai skiriasi 7–8 kartus net toje pačioje šeimoje. Stuburinių gyvūnų mtDNR ilgis šiek tiek skiriasi: žmonių - 16569 bazinių porų, kiaulių - 16350, delfinų - 16330, nagų varlių Xenopus laevis- 17533, karpių - 16400. Šie genomai taip pat panašūs pagal genų lokalizaciją, kurių dauguma išsidėstę vienas nuo kito; kai kuriais atvejais jie netgi persidengia, dažniausiai vienu nukleotidu, todėl paskutinis vieno geno nukleotidas yra pirmasis kitame. Skirtingai nuo stuburinių, augaluose, grybuose ir pirmuoniuose mtDNR yra iki 80% nekoduojančių sekų. Skirtingose ​​rūšyse genų tvarka mitochondrijų genomuose yra skirtinga.

Didelė reaktyviųjų deguonies rūšių koncentracija mitochondrijose ir silpna taisymo sistema padidina mtDNR mutacijų dažnį, palyginti su branduoline. Deguonies radikalai sukelia specifinius C®T (citozino deamininimas) ir G®T (oksidacinis guanino pažeidimas) pakaitalus, dėl kurių, ko gero, mtDNR yra daug AT porų. Be to, visos mtDNR turi įdomią savybę – jos nėra metilintos, skirtingai nei branduolinės ir prokariotinės DNR. Yra žinoma, kad metilinimas (laikinas cheminis nukleotidų sekos modifikavimas nepažeidžiant DNR kodavimo funkcijos) yra vienas iš užprogramuotų genų inaktyvavimo mechanizmų.

DNR molekulių dydis ir struktūra organelėse

	Struktūra	Svoris, mln. daltonas	Pastabos
ohon drya	Gyvūnai	Žiedas		Kiekvienoje atskiroje rūšyje visos molekulės yra vienodo dydžio
aukštesnė ra aimanuojant	Žiedas	Varijuoja	Visos tirtos rūšys turi įvairaus dydžio žiedines DNR, kuriose bendras genetinės informacijos kiekis atitinka 300–1000 milijonų daltonų masę, priklausomai nuo rūšies.
Grybai: Pirmuonys	Žiedas Žiedas Žiedas Linijinis
Chloras mokėjimas viryklė	Jūros dumbliai	Žiedas Žiedas
aukštesnė augalai	Žiedas		Kiekvienoje atskiroje rūšyje buvo rasta tik vienos molekulės.

Santykinis organelių DNR kiekis kai kuriose ląstelėse ir audiniuose

organizmas	audinio arba ląstelės tipas	Mol-l DNR/organelių skaičius-	organų skaičius- nelįsti narvas	Organelių DNR dalis sumoje Ląstelių DNR, %
ohon drya
	Linijinės ląstelės L
	Kiaušinis
Chloras mokėjimas viryklė		Vegetatyvinės diploidinės ląstelės
Kukurūzai

Mitochondrijų genomo veikimas

Kuo ypatingi DNR replikacijos ir transkripcijos mechanizmai žinduolių mitochondrijose?

MtDNR papildomos" href="/text/category/komplementarij/" rel="bookmark">papildomos grandinės labai skiriasi specifiniu tankiu, nes jose yra nevienodas kiekis „sunkiųjų“ purino ir „lengvųjų“ pirimidino nukleotidų. Taip. jie vadinami – H (sunkioji – sunkioji) ir L (lengva – lengva) grandine.. mtDNR molekulės replikacijos pradžioje susidaro vadinamoji D kilpa (iš angl. Displacement loop – displacement loop). Ši struktūra, matoma elektroniniame mikroskope, susideda iš dvigrandžių ir viengrandžių (nutolusių H grandinės dalių) sekcijų. naujai susintetintas DNR fragmentas, jį papildantis 450-650 (priklausomai nuo organizmo tipo) nukleotidų ilgio, turintis 5" ribonukleotido pradmens galą, atitinkantį H grandinės sintezės pradžios tašką (oriH). L grandinės sintezė prasideda tik tada, kai dukterinė H grandinė pasiekia tašką ori L. Taip yra dėl to, kad L grandinės replikacijos inicijavimo sritis yra prieinama DNR sintezės fermentams tik vienagrande. būsenoje, taigi tik nesusuktoje dviguboje spiralės H grandinės sintezėje. Taigi, mtDNR dukterinės gijos sintetinamos nuolat ir asinchroniškai (3 pav.).

3 pav. MtDNR replikacijos žinduoliuose schema. Pirmiausia susidaro D kilpa, tada susintetinama dukterinė H grandinė, tada prasideda dukterinės L grandinės sintezė.

16S rRNR geno pabaiga (4 pav.). Tokių trumpų stenogramų yra 10 kartų daugiau nei ilgų. Dėl brendimo (apdorojimo) iš jų susidaro 12S rRNR ir 16S rRNR, kurios dalyvauja formuojantis mitochondrijų ribosomoms, taip pat fenilalanino ir valino tRNR. Likusios tRNR išpjaunamos iš ilgų nuorašų ir susidaro transliuotos mRNR, prie kurių 3' galų pritvirtinamos poliadenilo sekos. Šių mRNR 5' galai nėra uždengti, o tai neįprasta eukariotams. Sujungimas (susiliejimas) nevyksta, nes nė vienas žinduolių mitochondrijų genas neturi intronų.

4 pav.Žmogaus mtDNR, kurioje yra 37 genai, transkripcija. Visi transkriptai pradedami sintetinti ori H srityje.Ribosominės RNR išskiriamos iš ilgosios ir trumposios H grandinės transkriptų. tRNR ir mRNR susidaro apdorojant iš abiejų DNR grandžių transkriptų. tRNR genai rodomi šviesiai žaliai.

Ar norite sužinoti, kokių dar netikėtumų gali atnešti mitochondrijų genomas? Puiku! Skaityk!..

Lyderis ir 3" nekoduojantys regionai, kaip ir dauguma branduolinių mRNR. Nemažai genų taip pat turi intronų. Pavyzdžiui, dėžutės genas, koduojantis citochromo b oksidazę, turi du intronus. Iš pirminio RNR transkripto autokataliziniu būdu (nedalyvaujant arba baltymai) išpjaunama didžiosios dalies pirmojo introno kopija. Likusi RNR tarnauja kaip šablonas susidarant maturazės fermentui, dalyvaujančiam splaisinge. Dalis jos aminorūgščių sekos yra užkoduota likusiose intronų kopijose. Maturazė. juos išpjauna, sunaikindama savo mRNR, susilieja egzonų kopijos ir susidaro citochromo oksidazės b mRNR (5 pav.). Šio reiškinio atradimas privertė persvarstyti intronų kaip „nieko nekoduojančių sekų“ idėją. .

5 pav. Citochromo oksidazės b mRNR apdorojimas (brandinimas) mielių mitochondrijose. Pirmajame splaisingo etape susidaro iRNR, pagal kurią sintetinama maturazė, reikalinga antrajam splaisingo etapui.

Tiriant mitochondrijų genų raišką Trypanosoma brucei nustatė stebėtiną nukrypimą nuo vienos iš pagrindinių molekulinės biologijos aksiomų, teigiančių, kad nukleotidų seka mRNR tiksliai atitinka koduojančių DNR sričių seką. Paaiškėjo, kad vieno iš citochromo c oksidazės subvienetų mRNR yra redaguojama, t.y., po transkripcijos pasikeičia pirminė jos struktūra – įterpiami keturi uracilai. Dėl to susidaro nauja mRNR, kuri tarnauja kaip šablonas papildomo fermento subvieneto sintezei, kurio aminorūgščių seka neturi nieko bendra su virusų, grybų seka, anglų mokslininkas Burrellas palygino. vieno iš veršelių mitochondrijų genų struktūra su aminorūgščių seka šio geno koduojamoje citochromo oksidazės subvienete. Ji yra „ideali“, tai yra, paklūsta tokiai taisyklei: „jei du kodonai turi du identiškus nukleotidus ir tretieji nukleotidai priklauso tai pačiai klasei (purinas – A, G arba pirimidinas – U, C), tada jie koduoja tą pačią aminorūgštį.“ Universaliame kode yra dvi šios taisyklės išimtys: AUA tripletas koduoja izoleucinas ir AUG kodonas koduoja metioniną, o idealiame mitochondrijų kode abu šie tripletai yra odiutas metioninas; UGG tripletas koduoja tik triptofaną, o UGA tripletas koduoja stop kodoną. Universaliame kode abu nukrypimai yra susiję su esminiais baltymų sintezės momentais: AUG kodonas inicijuoja, o UGA stop kodonas sustabdo polipeptido sintezę. Idealus kodas nėra būdingas visoms aprašytoms mitochondrijoms, tačiau nė viena iš jų neturi universalaus kodo. Galima sakyti, kad mitochondrijos kalba skirtingomis kalbomis, bet ne branduolio kalba.

„Visuotinio“ genetinio kodo ir dviejų mitochondrijų kodų skirtumai

kodonas	Mitochondrijų žinduolių kodas	Mitochondrijų mielių kodas	“ Universalus”

Kaip jau minėta, stuburinių mitochondrijų genome yra 22 tRNR genai. Kaip toks nepilnas rinkinys aptarnauja visus 60 aminorūgščių kodonų (idealus 64 tripletų kodas turi keturis stop kodonus, o universalus – tris)? Faktas yra tas, kad baltymų sintezės metu mitochondrijose kodono ir antikodono sąveika supaprastėja – atpažinimui naudojami du iš trijų antikodono nukleotidų. Taigi viena tRNR atpažįsta visus keturis kodonų šeimos atstovus, kurie skiriasi tik trečiuoju nukleotidu. Pavyzdžiui, leucino tRNR su antikodonu GAU stovi ribosomoje priešais kodonus CUU, CUU, CUA ir CUG, užtikrinant neabejotiną leucino įtraukimą į polipeptidinę grandinę. Kitus du leucino kodonus UUA ir UUG atpažįsta tRNR su antikodonu AAU. Iš viso aštuonios skirtingos tRNR molekulės atpažįsta aštuonias šeimas po keturis kodonus, o 14 tRNR atpažįsta skirtingas kodonų poras, kurių kiekviena koduoja vieną aminorūgštį.

Svarbu, kad aminoacil-tRNR sintetazės fermentai, atsakingi už aminorūgščių prijungimą prie atitinkamų mitochondrijų tRNR, būtų užkoduoti ląstelės branduolyje ir susintetinti endoplazminio tinklo ribosomose. Taigi, stuburinių gyvūnų branduolyje yra užšifruoti visi mitochondrijų polipeptidų sintezės baltymų komponentai. Tuo pačiu metu baltymų sintezės mitochondrijose neslopina cikloheksimidas, kuris blokuoja eukariotų ribosomų darbą, bet yra jautrus antibiotikams eritromicinui ir chloramfenikoliui, kurie slopina baltymų sintezę bakterijose. Šis faktas yra vienas iš argumentų, patvirtinančių mitochondrijų kilmę iš aerobinių bakterijų simbiotinio eukariotinių ląstelių formavimosi metu.

Reikšmė turėti savo genetinę sistemą mitochondrijoms

Kodėl mitochondrijoms reikia savo genetinės sistemos, o kitoms organelėms, tokioms kaip peroksisomos ir lizosomos, nereikia? Šis klausimas visai nėra trivialus, nes atskiros genetinės sistemos išlaikymas ląstelei kainuoja brangiai, turint omenyje reikiamą papildomų genų skaičių branduolio genome. Čia turėtų būti koduojami ribosominiai baltymai, aminoacil-tRNR sintetazės, DNR ir RNR polimerazės, RNR apdorojimo ir modifikavimo fermentai ir kt.. Dauguma tirtų baltymų iš mitochondrijų aminorūgščių seka skiriasi nuo analogų iš kitų ląstelės dalių, ir ten. yra priežastis manyti, kad šiose organelėse yra labai mažai baltymų, kuriuos būtų galima rasti kitur. Tai reiškia, kad vien tam, kad išlaikytų mitochondrijų genetinę sistemą, branduolinis genomas turi turėti keliasdešimt papildomų genų. Šio „švaistymo“ priežastys neaiškios, o viltis, kad užuomina bus rasta mitochondrijų DNR nukleotidų sekoje, nepasitvirtino. Sunku įsivaizduoti, kodėl mitochondrijose susidarę baltymai būtinai turi būti sintetinami ten, o ne citozolyje.

Paprastai genetinės sistemos egzistavimas energetinėse organelėse aiškinamas tuo, kad kai kurie organelės viduje susintetinti baltymai yra per daug hidrofobiniai, kad prasiskverbtų pro mitochondrijų membraną iš išorės. Tačiau ATP sintetazės komplekso tyrimas parodė, kad toks paaiškinimas yra neįtikėtinas. Nors atskiri ATP sintetazės baltymų subvienetai evoliucijos eigoje yra labai konservuoti, jų sintezės vietos keičiasi. Chloroplastuose organelės ribosomose susidaro keli gana hidrofiliniai baltymai, įskaitant keturis iš penkių komplekso F1-ATPazės subvienetų. Priešingai, grybelis Neurospora o gyvūnų ląstelėse labai hidrofobinis ATPazės membraninės dalies komponentas (9 subvienetas) sintetinamas ant citoplazmos ribosomų ir tik po to pereina į organelę. Skirtingą genų, koduojančių funkciškai lygiaverčių baltymų subvienetus skirtinguose organizmuose, lokalizaciją sunku paaiškinti naudojant bet kokią hipotezę, postuluojančią tam tikrus šiuolaikinių mitochondrijų ir chloroplastų genetinių sistemų evoliucinius pranašumus.

Atsižvelgiant į visa tai, kas išdėstyta pirmiau, belieka tik manyti, kad mitochondrijų genetinė sistema yra evoliucinė aklavietė. Pagal endosimbiotinę hipotezę tai reiškia, kad endosimbiontų genų perkėlimo į šeimininko branduolinį genomą procesas sustojo dar nepasibaigus.

Citoplazminis paveldėjimas

Citoplazminio genų perdavimo pasekmės kai kuriems gyvūnams, įskaitant žmones, yra rimtesnės nei mielėms. Dvi susiliejančios haploidinės mielių ląstelės yra tokio paties dydžio ir į gautą zigotą įneša tiek pat mitochondrijų DNR. Taigi mielėse mitochondrijų genomas yra paveldimas iš abiejų tėvų, kurie vienodai prisideda prie palikuonių genofondo (nors po kelių kartų individualus palikuonyse dažnai bus tik vieno iš tėvų tipo mitochondrijos). Priešingai, aukštesniųjų gyvūnų kiaušialąstė į zigotą įneša daugiau citoplazmos nei sperma, o kai kurių gyvūnų spermatozoidai gali visiškai neprisidėti prie citoplazmos. Todėl galima manyti, kad aukštesniems gyvūnams mitochondrijų genomas bus perduodamas tik iš vieno iš tėvų (būtent motiniškas linijos); iš tiesų, tai buvo patvirtinta eksperimentiškai. Paaiškėjo, kad, pavyzdžiui, dviejų laboratorinių linijų žiurkėms sukryžminus su mitochondrijų DNR, kurios nukleotidų seka šiek tiek skiriasi (A ir B tipai), gaunami palikuonys, kurių sudėtyje yra

tik motinos tipo mitochondrijų DNR.

Citoplazminis paveldimumas, skirtingai nei branduolinis, nepaklūsta Mendelio dėsniams. Taip yra dėl to, kad aukštesniuose gyvūnuose ir augaluose skirtingų lyčių gametose yra nevienodo kiekio mitochondrijų. Taigi, pelės kiaušinyje yra 90 tūkstančių mitochondrijų, o spermoje - tik keturios. Akivaizdu, kad apvaisintame kiaušinyje mitochondrijos daugiausia arba tik iš patelės, t.y., visi mitochondrijų genai yra paveldimi iš motinos. Genetinė citoplazminio paveldėjimo analizė yra sudėtinga dėl branduolinės ir citoplazminės sąveikos. Citoplazminio vyriškojo sterilumo atveju mutantinis mitochondrijų genomas sąveikauja su tam tikrais branduolio genais, kurių recesyviniai aleliai yra būtini požymiui vystytis. Dominuojantys šių genų aleliai tiek homo-, tiek heterozigotinėje būsenoje atkuria augalų vaisingumą, nepriklausomai nuo mitochondrijų genomo būklės.

Norėčiau trumpai aptarti genų paveldėjimo iš motinos mechanizmą, pateikdamas konkretų pavyzdį. Norėdami galutinai ir neatšaukiamai suprasti mitochondrijų genų nemendelio (citoplazminio) paveldėjimo mechanizmą, apsvarstykite, kas atsitinka su tokiais genais, kai dvi haploidinės ląstelės susilieja ir sudaro diploidinę zigotą. Tuo atveju, kai viena mielių ląstelė turi mutaciją, lemiančią mitochondrijų baltymų sintezės atsparumą chloramfenikoliui, o kita, laukinio tipo ląstelė, yra jautri šiam antibiotikui: mutantinius genus galima nesunkiai identifikuoti auginant mieles terpėje su glicerolis, kurį gali naudoti tik ląstelės su nepažeistomis mitochondrijomis; todėl esant chloramfenikoliui, tokioje terpėje gali augti tik mutantinį geną turinčios ląstelės. Mūsų diploidinė zigota iš pradžių turės mutantines ir laukinio tipo mitochondrijas. Dėl mitozės iš zigotos atsiras diploidinė dukterinė ląstelė, kurioje bus tik nedaug mitochondrijų. Po kelių mitozinių ciklų galiausiai viena iš naujų ląstelių gaus visas mitochondrijas – mutantines arba laukinio tipo. Todėl visi tokios ląstelės palikuonys turės genetiškai identiškas mitochondrijas. Toks atsitiktinis procesas, kurio metu susidaro diploidiniai palikuonys, kuriuose yra tik vieno tipo mitochondrijos, vadinamas mitozinisth segrupavimasth. Kai diploidinė ląstelė, kurioje yra tik vieno tipo mitochondrijos, patiria mejozę, visos keturios haploidinės dukterinės ląstelės gauna tuos pačius mitochondrijų genus. Šis paveldėjimo tipas vadinamas nemendeLiūtas nugriebti arba citoplazminis priešingai nei Mendelio branduolinių genų paveldėjimas. Genų perkėlimas pagal citoplazminį tipą reiškia, kad tiriami genai yra mitochondrijose.

Norint suprasti sudėtingą eukariotinės ląstelės ir viso organizmo hierarchinę organizaciją, būtina tirti mitochondrijų genomus, jų evoliuciją, vadovaujantis specifiniais populiacijos genetikos dėsniais, branduolinių ir mitochondrijų genetinių sistemų ryšį.

Kai kurios paveldimos ligos ir žmogaus senėjimas yra susiję su tam tikromis mitochondrijų DNR arba branduolinių genų, kontroliuojančių mitochondrijų funkcionavimą, mutacijomis. Duomenų apie mtDNR defektų dalyvavimą kancerogenezėje kaupiasi. Todėl mitochondrijos gali būti vėžio chemoterapijos taikinys. Yra faktų apie glaudžią branduolinio ir mitochondrijų genomų sąveiką vystantis daugeliui žmogaus patologijų. Daugybinės mtDNR delecijos buvo nustatytos pacientams, kuriems buvo sunkus raumenų silpnumas, ataksija, kurtumas, protinis atsilikimas, paveldimas autosominiu dominuojančiu būdu. Klinikinėse koronarinės širdies ligos apraiškose nustatytas seksualinis dimorfizmas, kuris greičiausiai atsiranda dėl motinos poveikio – citoplazminio paveldimumo. Genų terapijos plėtra suteikia vilčių artimiausioje ateityje ištaisyti mitochondrijų genomų defektus.

Kaip žinote, norint patikrinti vieno iš daugiakomponentės sistemos komponentų funkciją, būtina pašalinti šį komponentą, vėliau analizuojant įvykusius pokyčius. Kadangi šio rašinio tema yra nurodyti motinos genomo vaidmenį palikuonių vystymuisi, logiška būtų sužinoti apie įvairių veiksnių sukeltų mitochondrijų genomo sudėties sutrikimų pasekmes. Mutacijos procesas pasirodė esąs įrankis, skirtas tyrinėti minėtą vaidmenį, o mus dominančios jo veikimo pasekmės yra vadinamosios. mitochondrijų ligos.

Mitochondrijų ligos yra žmogaus citoplazminio paveldimumo, tiksliau „organelių paveldimumo“ pavyzdys. Šis paaiškinimas turėtų būti pateiktas, nes dabar įrodyta, kad, bent jau kai kuriuose organizmuose, egzistuoja citoplazminiai paveldimi determinantai, nesusiję su ląstelių organelėmis – citogenais (-Vechtomov, 1996).

Mitochondrijų ligos – nevienalytė ligų grupė, kurią sukelia genetiniai, struktūriniai, biocheminiai mitochondrijų defektai ir sutrikęs audinių kvėpavimas. Norint diagnozuoti mitochondrijų ligą, svarbu atlikti išsamią genealoginę, klinikinę, biocheminę, morfologinę ir genetinę analizę. Pagrindinis biocheminis mitochondrijų patologijos požymis yra pieno rūgšties acidozės išsivystymas, dažniausiai hiperlaktatinė acidemija nustatoma kartu su hiperpiruvatine acidemija. Įvairių variantų skaičius siekė 120 formų. Smegenų skystyje stabiliai didėja pieno ir piruvo rūgščių koncentracija.

Mitochondrijų ligos (MD) yra didelė šiuolaikinės medicinos problema. Pagal paveldimo perdavimo metodus tarp MB yra monogeniškai pagal Mendelio tipą paveldimos ligos, kuriose dėl branduolinių genų mutacijos sutrinka arba mitochondrijų baltymų struktūra ir funkcionavimas, arba sutrinka mitochondrijų baltymų raiška. mitochondrijų DNR pakitimų, taip pat ligų, kurias sukelia mitochondrijų genų mutacijos, kurios dažniausiai perduodamos palikuonims per motininę liniją.

Morfologinių tyrimų duomenys rodo rimtą mitochondrijų patologiją: nenormalus mitochondrijų dauginimasis, mitochondrijų polimorfizmas su formos ir dydžio pažeidimu, krištolo dezorganizacija, nenormalių mitochondrijų sankaupos po sarkolema, parakristaliniai intarpai, esantys mitochondrijose. vakuolės

Mitochondrijų ligų formos

1 . Mitochondrijų ligos, kurias sukelia mitochondrijų DNR mutacijos

1.1 Ligos, kurias sukelia mitochondrijų DNR delecijos

1.1.1.Kearns-Sayre sindromas

Liga pasireiškia sulaukus 4-18 metų, progresuojančia išorine oftalmoplegija, pigmentiniu retinitu, ataksija, intenciniu tremoru, atrioventrikuline širdies blokada, padidėjusiu baltymų kiekiu smegenų skystyje daugiau nei 1 g/l, skeleto rausvomis skaidulomis. raumenų biopsijos

1.1.2 Pirsono sindromas

Ligos debiutas nuo gimimo ar pirmaisiais gyvenimo mėnesiais, kartais gali išsivystyti encefalomiopatijos, ataksija, demencija, progresuojanti išorinė oftalmoplegija, hipoplastinė anemija, sutrikusi egzokrininė kasos funkcija, progresuojanti eiga.

2 .Ligos, kurias sukelia taškinės mitochondrijų DNR mutacijos

Motinos paveldėjimo tipas, ūmus ar poūmis vienos ar abiejų akių regėjimo aštrumo sumažėjimas, derinys su neurologiniais ir osteoartikuliniais sutrikimais, tinklainės mikroangiopatija, progresuojanti eiga su regėjimo aštrumo remisijos ar atstatymo galimybe, ligos pradžia sulaukus 20 metų -30 metų

2.2.NAPR sindromas (neuropatija, ataksija, pigmentinis retinitas)

Motinos paveldėjimo tipas, neuropatijos, ataksijos ir pigmentinio retinito derinys, psichomotorinis atsilikimas, demencija, „suplėšytų“ raudonųjų skaidulų buvimas raumenų audinio biopsijose

2.3 MERRF sindromas (mioklonusas-epilepsija, „suplėšyti“ raudoni pluoštai)

Motinos paveldėjimo tipas, ligos pradžia 3-65 metų amžiaus, miokloninė epilepsija, ataksija, demencija kartu su neurosensoriniu kurtumu, regos nervų atrofija ir giliojo jautrumo sutrikimais, laktatacidozė, EEG tyrimo metu nustatoma generalizuota vonia epilepsija. kompleksai, „suplėšytos“ raudonos skaidulos skeleto raumenų biopsijos mėginiuose, progresuojanti eiga

2.4. MELAS sindromas (mitochondrijų encefalomiopatija, pieno rūgšties acidozė, į insultą panašūs epizodai)

Motinos paveldėjimo tipas, ligos pradžia iki 40 metų amžiaus, fizinio krūvio netoleravimas, į migreną panašūs galvos skausmai su pykinimu ir vėmimu, į insultą panašūs epizodai, traukuliai, laktatacidozė, raumens biopsijose „suplėšytos“ raudonos skaidulos, progresuojanti eiga.

3 .Patologija, susijusi su tarpgenominės komunikacijos defektais

3.1 Daugybinių mitochondrijų DNR ištrynimų sindromai

Blefaroptozė, išorinė oftalmoplegija, raumenų silpnumas, sensorineurinis kurtumas, regos nervo atrofija, progresuojanti eiga, skeleto raumenų biopsijose „plyšusios“ raudonos skaidulos, sumažėjęs kvėpavimo grandinės fermentų aktyvumas.

3.2 Mitochondrijų DNR delecijos sindromas

Autosominis recesyvinis paveldėjimo modelis

Klinikinės formos:

3.2.1.mirtinas infantilas

a) sunkus kepenų nepakankamumas b) hepatopatija c) raumenų hipotenzija

Debiutas naujagimių laikotarpiu

3.2.2.įgimta miopatija

Sunkus raumenų silpnumas, generalizuota hipotenzija, kardiomiopatija ir traukuliai, inkstų pažeidimas, gliukozurija, aminoacidopatija, fosfaturija

3.2.3.Kūdikių miopatija

pasireiškia pirmaisiais 2 gyvenimo metais, progresuojantis raumenų silpnumas, proksimalinių raumenų grupių atrofija ir sausgyslių refleksų praradimas, greitai progresuojanti eiga, mirtis pirmaisiais 3 gyvenimo metais.

4 .Mitochondrijų ligos, kurias sukelia branduolinės DNR mutacijos

4.1.Ligos, susijusios su kvėpavimo grandinės defektais

4.1.1 1 komplekso trūkumas (NADH: CoQ reduktazė)

Pasireiškimas iki 15 metų, miopatijos sindromas, psichomotorinis atsilikimas, širdies ir kraujagyslių sutrikimai, terapijai atsparūs priepuoliai, daugybiniai neurologiniai sutrikimai, progresuojanti eiga

4.1.2 2 komplekso (sukcinato-CoQ-reduktazės) trūkumas

Būdingas encefalomiopatijos sindromas, progresuojanti eiga, traukuliai, gali išsivystyti ptozė

4.1.3 3 komplekso (CoQ-citochromo C-oksidoreduktazės) trūkumas

Daugiasisteminiai sutrikimai, įvairių organų ir sistemų pažeidimai, apimantys centrinę ir periferinę nervų sistemą, endokrininę sistemą, inkstus, progresuojanti eiga

4.1.4. Komplekso (citochromo C oksidazės) trūkumas

4.1.4.1 Mirtina kūdikių įgimta pieno rūgšties acidozė

Mitochondrijų miopatija su inkstų nepakankamumu arba kardiomiopatija, prasidedanti naujagimio amžiuje, sunkūs kvėpavimo sutrikimai, difuzinė raumenų hipotenzija, progresuojanti eiga, mirtis pirmaisiais gyvenimo metais.

4.1.4.2.Gerybinis kūdikių raumenų silpnumas

Atrofija, tinkamai ir laiku gydant, galima greitai stabilizuoti procesą ir pasveikti per 1-3 gyvenimo metus

5 Menkeso sindromas (trichopoliodistrofija)

Staigus psichomotorinio vystymosi vėlavimas, augimo sulėtėjimas, distrofinis augimas ir plaukų pokyčiai,

6 . Mitochondrijų encefalomiopatijos

6.1.Leigh sindromas(poūminė neurozinė encefalomielopatija)

Po 6 gyvenimo mėnesių dažnai pastebima raumenų hipotenzija, ataksija, nistagmas, piramidiniai simptomai, oftalmoplegija, regos nervų atrofija, kardiomiopatija ir lengva metabolinė acidozė.

6.2.Alpers sindromas(progresuojanti sklerozuojanti polidistrofija)

Smegenų pilkosios medžiagos degeneracija kartu su kepenų ciroze, komplekso 5 (ATP sintetazės) trūkumu, psichomotoriniu atsilikimu, ataksija, demencija, raumenų silpnumu, progresuojančia ligos eiga, nepalankiomis prognozėmis.

6.3 Kofermento-Q trūkumas

Metabolinės krizės, raumenų silpnumas ir nuovargis, oftalmoplegija, kurtumas, susilpnėjęs regėjimas, į insultą panašūs epizodai, ataksija, miokloninė epilepsija, inkstų pažeidimas: gliukozurija, aminoacidopatija, fosfaturija, endokrininiai sutrikimai, progresuojanti eiga, sumažėjęs kvėpavimo grandinės fermentų aktyvumas

7 .Ligos, susijusios su sutrikusia pieno ir piruvo rūgščių apykaita

7.1. Piruvato karboksilazės trūkumas Autosominis recesyvinis paveldėjimo tipas, ligos pradžia naujagimio periodu, "vankaus vaiko" simptomų kompleksas, gydymui atsparūs traukuliai, didelė ketoninių kūnų koncentracija kraujyje, hiperamonemija, hiperlizinemija, sumažėjęs aktyvumas piruvato karboksilazės skeleto raumenyse

7.2 Piruvatdehidrogenazės trūkumas

Pasireiškimas naujagimių periodu, kaukolės ir veido dismorfija, gydymui atsparūs traukuliai, kvėpavimo ir čiulpimo sutrikimai, "vankaus vaiko" simptomų kompleksas, smegenų disgenezė, ryški acidozė su dideliu laktato ir piruvato kiekiu

7.3 Sumažėjęs piruvatdehidrogenazės aktyvumas

Pasireiškimas pirmaisiais gyvenimo metais, mikrocefalija, psichomotorinis atsilikimas, ataksija, raumenų distonija, choreoatetozė, didelė piruvatinė laktatacidozė

7.4 Dihidrolipoilo transacetilazės trūkumas

Autosominis recesyvinis paveldimumas, ligos pradžia naujagimių laikotarpiu, mikrocefalija, psichomotorinis atsilikimas, raumenų hipotenzija su vėlesniu raumenų tonuso padidėjimu, optinių diskų atrofija, pieno rūgšties acidozė, sumažėjęs dihidrolipoiltransacetilazės aktyvumas

7.5 Dihidrolipoildehidrogenazės trūkumas

Autosominis recesyvinis paveldėjimo tipas, ligos pradžia pirmaisiais gyvenimo metais, „vankaus vaiko“ simptomų kompleksas, dismetabolinės krizės su vėmimu ir viduriavimu, psichomotorinis atsilikimas, regos diskų atrofija, pieno rūgšties acidozė, padidėjęs alanino kiekis kraujyje. serumas, α-ketoglutaratas, šakotos grandinės α-keto rūgštys, sumažėjęs dihidrolipoildehidrogenazės aktyvumas

8 .Ligos dėl riebalų rūgščių beta oksidacijos defektų

8.1 Ilgos grandinės acetil-CoA dehidrogenazės trūkumas

Autosominis recesyvinis paveldimumo tipas, ligos pradžia pirmaisiais gyvenimo mėnesiais, medžiagų apykaitos krizės su vėmimu ir viduriavimu, „lėto vaiko“ simptomų kompleksas, hipoglikemija, dikarboksirūgštis, sumažėjęs ilgos grandinės riebalų rūgščių acetil-CoA dehidrogenazės aktyvumas.

8.2 Vidutinės grandinės acetil-CoA dehidrogenazės trūkumas

Autosominis recesyvinis paveldėjimo tipas, ligos pradžia naujagimio laikotarpiu arba pirmaisiais gyvenimo mėnesiais, medžiagų apykaitos krizės su vėmimu ir viduriavimu,

raumenų silpnumas ir hipotenzija, dažnai išsivysto staigios mirties sindromas, hipoglikemija, dikarboksirūgštis, sumažėjęs vidutinės grandinės riebalų rūgščių acetil-CoA dehidrogenazės aktyvumas

8.3. Trumpos grandinės riebalų rūgščių acetil-CoA dehidrogenazės trūkumas

Autosominis recesyvinis paveldėjimo tipas, skirtingas ligos pradžios amžius, sumažėjęs fizinio krūvio toleravimas, medžiagų apykaitos krizės su vėmimu ir viduriavimu, raumenų silpnumas ir hipotenzija, padidėjęs metilo gintaro rūgšties išsiskyrimas su šlapimu, riebalų rūgščių su trumpa anglies grandine acetil-CoA dehidrogenazė.

8.4 Daugkartinis acetil-CoA riebalų rūgščių dehidrogenazių trūkumas

naujagimių forma: kaukolės ir veido dismorfija, smegenų disgenezė, sunki hipoglikemija ir acidozė, piktybinė eiga, sumažėjęs visų acetil-CoA riebalų rūgščių dehidrogenazių aktyvumas,

Kūdikių forma:"vangus vaikas" simptomų kompleksas, kardiomiopatija, medžiagų apykaitos krizės, hipoglikemija ir acidozė

8.5 Sumažėjęs visų riebalų rūgščių acetil-CoA dehidrogenazių aktyvumas

Vėlyvojo debiuto forma: periodiniai raumenų silpnumo epizodai, medžiagų apykaitos krizės, hipoglikemija ir acidozė yra mažiau ryškūs, išsaugomas intelektas,

9 .Krebso ciklo fermentopatijos

9.1 Fumarazės trūkumas

Autosominis recesyvinis paveldimumas, ligos pradžia naujagimio ar naujagimio laikotarpiu, mikrocefalija, generalizuotas raumenų silpnumas ir hipotenzija, letargijos epizodai, greitai progresuojanti encefalopatija, prasta prognozė

9.2 Sukcinato dehidrogenazės trūkumas

Reta liga, kuriai būdinga progresuojanti encefalomiopatija

9.3 Alfa-ketoglutarato dehidrogenazės trūkumas

Autosominis recesyvinis paveldėjimo tipas, naujagimių ligos pradžia, mikrocefalija, "vankaus kūdikio" simptomų kompleksas, letargijos epizodai, laktatacidozė, greitai progresuojanti eiga, sumažėjęs Krebso ciklo fermentų kiekis audiniuose

9.4 Karnitino ir jo metabolizmo fermentų trūkumo sindromai

Karnitino palmitoiltransferazės-1 trūkumas, autosominis recesyvinis paveldėjimas, ankstyva ligos pradžia, neketoneminės hipoglikeminės komos epizodai, hepatomegalija, hipertrigliceridemija ir vidutinio sunkumo hiperamonemija, sumažėjęs karnitino palmitoiltransferazės-1 aktyvumas fibroblastuose ir kepenų ląstelėse

9.5 Karnitino acilkarnitino translokazės trūkumas

Ankstyva ligos pradžia, širdies ir kraujagyslių bei kvėpavimo sutrikimai, „vankaus vaiko“ simptomų kompleksas, letargijos ir komos epizodai, padidėjusi karnitino esterių koncentracija ir ilga anglies grandinė, kai sumažėja laisvo karnitino kiekis kraujo serume, sumažėjęs aktyvumas. karnitino-acilkarnitino translokazės

9.6. Karnitino palmitoiltransferazės-2 trūkumas

Autosominis recesyvinis paveldėjimas, raumenų silpnumas, mialgija, mioglobinurija, sumažėjęs karnitino palmitoiltransferazės-2 aktyvumas skeleto raumenyse

Autosominis recesyvinis paveldėjimo tipas, miopatinių simptomų kompleksas, letargijos ir mieguistumo epizodai, kardiomiopatija, hipoglikemijos epizodai, sumažėjęs karnitino kiekis kraujo serume ir padidėjęs jo išsiskyrimas su šlapimu.

Išanalizavus tokį „siaubingą“ patologijų, susijusių su tam tikrais mitochondrijų (ir ne tik) genomo funkcionavimo pokyčiais, sąrašą, kyla tam tikrų klausimų. Kokie yra mitochondrijų genų produktai ir kuriuose itin svarbiuose ląstelių procesuose jie dalyvauja?

Kaip paaiškėjo, kai kurios iš minėtų patologijų gali atsirasti sutrikus 7 NADH dehidrogenazės komplekso subvienetų, 2 ATP sintetazės subvienetų, 3 citochromo c oksidazės subvienetų ir 1 ubichinolio-citochromo-c-reduktazės subvienetų (citochrometazės) sintezei. b), kurie yra mitochondrijų genų produktai. Remiantis tuo, galime daryti išvadą, kad šie baltymai atlieka pagrindinį vaidmenį ląstelių kvėpavimo, riebalų rūgščių oksidacijos ir ATP sintezės procesuose, elektronų pernešime vidinės mt membranos elektronų transportavimo sistemoje, antioksidacinės sistemos funkcionavime ir kt.

Sprendžiant iš naujausių duomenų apie apoptozės mechanizmus, daugelis mokslininkų padarė išvadą, kad apoptozės valdymo centras yra būtent ...

Mitochondrijų baltymų vaidmuo taip pat buvo įrodytas naudojant antibiotikus, kurie blokuoja MT sintezę. Jei žmogaus ląstelės audinių kultūroje yra gydomos antibiotikais, pavyzdžiui, tetraciklinu ar chloramfenikoliu, po vieno ar dviejų padalijimo jų augimas sustos. Taip yra dėl mitochondrijų baltymų sintezės slopinimo, dėl kurio atsiranda defektinių mitochondrijų ir dėl to susidaro nepakankamas ATP susidarymas. Kodėl tuomet antibiotikai gali būti naudojami gydant bakterines infekcijas? Yra keletas atsakymų į šį klausimą:

1. Kai kurie antibiotikai (pvz., eritromicinas) neprasiskverbia pro žinduolių mitochondrijų vidinę membraną.

2. Dauguma mūsų organizmo ląstelių nesidalija arba dalijasi labai lėtai, todėl esamų mitochondrijų pakeitimas naujomis vyksta lygiai taip pat lėtai (daugelyje audinių pusė mitochondrijų pasikeičia maždaug per penkias dienas ar ilgiau). Taigi normalių mitochondrijų skaičius sumažės iki kritinio lygio tik tuo atveju, jei mitochondrijų baltymų sintezės blokada bus palaikoma daugelį dienų.

3. Tam tikros sąlygos audinio viduje neleidžia tam tikriems vaistams prasiskverbti į jautriausių ląstelių mitochondrijas. Pavyzdžiui, dėl didelės Ca2+ koncentracijos kaulų čiulpuose susidaro Ca2+-tetraciklino kompleksas, kuris negali prasiskverbti į greitai besidalijančius (taigi ir pažeidžiamiausius) kraujo ląstelių pirmtakus.

Šie veiksniai leidžia naudoti kai kuriuos vaistus, slopinančius mitochondrijų baltymų sintezę, kaip antibiotikus gydant aukštesniuosius gyvūnus. Tik du iš šių vaistų turi šalutinį poveikį: ilgalaikis gydymas didelėmis chloramfenikolio dozėmis gali sutrikdyti kaulų čiulpų kraujodaros funkciją (slopinti raudonųjų ir baltųjų kraujo kūnelių susidarymą), o ilgai vartojant tetracikliną. pažeisti žarnyno epitelį. Tačiau abiem atvejais vis dar nėra visiškai aišku, ar šį šalutinį poveikį sukelia mitochondrijų biogenezės blokada, ar dėl kokių nors kitų priežasčių.

Išvada

Mt genomo struktūrinės ir funkcinės savybės yra tokios. Pirma, buvo nustatyta, kad mtDNR perduodama iš motinos visiems

palikuonių ir iš jos dukterų visoms vėlesnėms kartoms, tačiau sūnūs neperduoda savo DNR (motinos paveldėjimo). motiniškas charakteris

mtDNR paveldėjimą greičiausiai lemia dvi aplinkybės: arba tėvo mtDNR dalis yra tokia maža (ne

daugiau nei viena DNR molekulė 25 tūkstančiams motinos mtDNR), kad jų negalima aptikti esamais metodais arba po apvaisinimo blokuojama tėvo mitochondrijų replikacija. Antra, kombinacinio kintamumo nebuvimas – mtDNR priklauso tik vienam iš tėvų, todėl branduolinei DNR būdingų rekombinacijos įvykių mejozėje nebūna, o nukleotidų seka iš kartos į kartą keičiasi tik dėl mutacijų. Trečia, mtDNA neturi intronų.

(didelė tikimybė, kad atsitiktinė mutacija pateks į koduojančią DNR sritį), apsauginiai histonai ir efektyvi DNR atkūrimo sistema – visa tai lemia 10 kartų didesnį mutacijų greitį nei branduolinėje DNR. Ketvirta, normali ir mutantinė mtDNR gali egzistuoti vienu metu vienoje ląstelėje – tai yra heteroplazmijos reiškinys (tik normalios arba tik mutantinės mtDNR buvimas vadinamas homoplazmija). Galiausiai abi kryptys yra transkribuojamos ir verčiamos į mtDNR, o mtDNR genetinis kodas nuo universalaus skiriasi daugybe savybių (UGA koduoja triptofaną, AUA koduoja metioniną, AGA ir AGG yra stop-

kodonai).

Dėl šių savybių ir minėtų mt genomo funkcijų mtDNR nukleotidų sekos kintamumo tyrimas tapo neįkainojama priemone gydytojams, teismo medicinos mokslininkams, evoliucijos biologams,

istorijos mokslo atstovai spręsdami savo specifinius uždavinius.

Nuo 1988 m., kai buvo nustatyta, kad mtDNR genų mutacijos yra mitochondrijų miopatijų (J. Y. Holt ir kt., 1988) ir Lebero paveldimos optinės neuropatijos (D. C. Wallace, 1988) pagrindas, tolesnis sistemingas žmogaus mt genomo mutacijų identifikavimas paskatino formuotis. mitochondrijų ligų (MD) samprata. Šiuo metu patologinės mtDNR mutacijos buvo aptiktos visų tipų mitochondrijų genuose.

Bibliografija

1. Skulačevas, mitochondrijos ir deguonis, Sorosas. šviesti. žurnalas

2. Biochemijos pagrindai: Trijuose tomuose, M.: Mir, .

3. Nicholes D. G. Bioenergetics, An Introd. į chemiozmą. Th., akad. Spauda, ​​1982 m.

4. Stryer L. Biochemija, 2 leidimas. San Franciskas, Freemanas, 1981 m.

5. Skulachev biologinės membranos. M., 1989 m.

6., Chencovo tinklas: sandara ir kai kurios funkcijos // Mokslo rezultatai. Bendrosios biologijos problemos. 1989 m

7. Chencovo citologija. M.: Maskvos valstybinio universiteto leidykla, 1995 m

8. , Mitochondrijų genomo kompetencijos sritis // Vestn. RAMN, 2001. ‹ 10. S. 31-43.

9. Holt I. J, Harding A. E., Morgan-Hughes I. A. Raumenų mitochondrijų DNR ištrynimas pacientams, sergantiems mitochondrijų miopatija. Nature, 1988, 331:717-719.

10. ir kt.Žmogaus genomas ir polinkio genai. SPb., 2000 m

11. , Mitochondrijų genomas. Novosibirskas, 1990 m.

12. // Sorosas. šviesti. žurnalas 1999. Nr.10. p.11-17.

13. Simbiozės vaidmuo ląstelių evoliucijoje. M., 1983 m.

14. // Sorosas. šviesti. žurnalas 1998. Nr.8. S.2-7.

15. // Sorosas. šviesti. žurnalas 2000. Nr.1. S.32-36.

Kijevo nacionalinis universitetas. Tarasas Ševčenka

Biologijos katedra

abstrakčiai

tema:

„Motinos genomo vaidmuo palikuonių vystymuisi“

Sutenenta IVkursą

Biochemijos katedra

Frolova Artem

Kijevas 2004

Planuoti:

Įvadas.................................................. ..............................vienas

Simbiotinė mitochondrijų kilmės teorija ...... 2

Ląstelės branduolio vaidmuo mitochondrijų biogenezėje ................................................ ......................5

Mitochondrijų transportavimo sistemos .................................................. ..............................7

Mitochondrijų genomų dydis ir forma ...................................10

Mitochondrijų genomo funkcionavimas...................14

Savos genetinės sistemos reikšmė mitochondrijoms ................................................ ...................................................... ......19

Citoplazminis paveldėjimas................................................20

DNR mitochondrijose atstovauja ciklinėms molekulėms, kurios nesudaro ryšių su histonais, šiuo atžvilgiu jos primena bakterijų chromosomas.
Žmonių mitochondrijų DNR yra 16,5 tūkst. bp, ji yra visiškai iššifruota. Nustatyta, kad įvairių objektų mitochondrinė DNR yra labai vienalytė, jų skirtumas slypi tik intronų ir netranskribuotų sričių dydžiu. Visa mitochondrijų DNR yra pavaizduota keliomis kopijomis, surinktomis grupėmis, klasteriais. Taigi, vienoje žiurkės kepenų mitochondrijoje gali būti nuo 1 iki 50 ciklinių DNR molekulių. Bendras mitochondrijų DNR kiekis vienoje ląstelėje yra apie vieną procentą. Mitochondrijų DNR sintezė nesusijusi su DNR sinteze branduolyje. Kaip ir bakterijose, mitochondralinė DNR surenkama į atskirą zoną – nukleoidą, jo dydis yra apie 0,4 mikrono skersmens. Ilgose mitochondrijose gali būti nuo 1 iki 10 nukleoidų. Kai ilga mitochondrija dalijasi, nuo jos atskiriama pjūvis, kuriame yra nukleoidas (panašiai, kaip vyksta dvejetainis bakterijų dalijimasis). DNR kiekis atskiruose mitochondrijų nukleoiduose gali skirtis 10 kartų, priklausomai nuo ląstelės tipo. Kai mitochondrijos susilieja, gali pasikeisti jų vidiniai komponentai.
rRNR ir mitochondrijų ribosomos smarkiai skiriasi nuo esančių citoplazmoje. Jei citoplazmoje randama 80s ribosomų, tai augalų ląstelių mitochondrijų ribosomos priklauso 70s ribosomoms (jos susideda iš 30s ir 50s subvienetų, turi prokariotinėms ląstelėms būdingų 16s ir 23s RNR), o mažesnių ribosomų (apie 50s). ląstelių mitochondrijos. Baltymų sintezė vyksta ribosomų mitoplazmoje. Jis sustoja, priešingai nei sintezė citoplazminėse ribosomose, veikiant antibiotikui chloramfenikoliui, kuris slopina baltymų sintezę bakterijose.
Pernešimo RNR taip pat sintetinamos mitochondrijų genome, iš viso susintetina 22 tRNR. Mitochondrijų sintetinės sistemos tripletas kodas skiriasi nuo naudojamo hialoplazmoje. Nepaisant iš pažiūros visų baltymų sintezei reikalingų komponentų, mažos mitochondrijų DNR molekulės negali koduoti visų mitochondrijų baltymų, tik nedidelę jų dalį. Taigi DNR yra 15 kb dydžio. gali koduoti baltymus, kurių bendra molekulinė masė yra apie 6x105. Tuo pačiu metu viso mitochondrijų kvėpavimo ansamblio dalelės baltymų bendra molekulinė masė pasiekia apie 2x106.

Ryžiai. Santykiniai mitochondrijų dydžiai įvairiuose organizmuose.

Įdomūs yra mitochondrijų likimo mielių ląstelėse stebėjimai. Aerobinėmis sąlygomis mielių ląstelės turi tipiškas mitochondrijas su aiškiai apibrėžtomis kristomis. Kai ląstelės perkeliamos į anaerobines sąlygas (pavyzdžiui, kai jos subkultūrinamos arba perkeliamos į azoto atmosferą), jų citoplazmoje nerandama tipiškų mitochondrijų, o vietoje jų matomos mažos membranos pūslelės. Paaiškėjo, kad anaerobinėmis sąlygomis mielių ląstelėse nėra visos kvėpavimo grandinės (nėra citochromų b ir a). Aeruojant kultūrą, citoplazmoje atsiranda greita kvėpavimo fermentų biosintezės indukcija, staigus deguonies suvartojimo padidėjimas, normalios mitochondrijos.
Žmonių įsikūrimas Žemėje

Istoriškai pirmasis tokio pobūdžio tyrimas buvo atliktas naudojant mitochondrijų DNR. Mokslininkai paėmė mėginį iš Afrikos, Azijos, Europos, Amerikos vietinių gyventojų ir šiame, iš pradžių nedideliame, mėginyje palygino skirtingų individų mitochondrijų DNR tarpusavyje. Jie nustatė, kad mitochondrijų DNR įvairovė yra didžiausia Afrikoje. Ir kadangi yra žinoma, kad mutacijos įvykiai gali pakeisti mitochondrijų DNR tipą, taip pat žinoma, kaip ji gali pasikeisti, todėl galima pasakyti, kurie žmonių tipai nuo kurių gali mutuoti. Iš visų žmonių, kuriems buvo atliktas DNR tyrimas, afrikiečiai nustatė daug didesnį kintamumą. Mitochondrijų DNR tipai kituose žemynuose buvo ne tokie įvairūs. Tai reiškia, kad afrikiečiai turėjo daugiau laiko kaupti šiuos pokyčius. Jie turėjo daugiau laiko biologinei evoliucijai, jei būtent Afrikoje randama senovės DNR liekanų, nebūdingų europietiškoms žmonių mutacijoms.

Galima teigti, kad genetikams, naudojantiems mitochondrijų DNR, pavyko įrodyti moterų kilmę Afrikoje. Jie taip pat tyrė Y chromosomas. Paaiškėjo, kad iš Afrikos atvyksta ir vyrai.

Mitochondrijų DNR tyrimų dėka galima ne tik nustatyti, kad žmogus kilęs iš Afrikos, bet ir nustatyti jo atsiradimo laiką. Žmonijos mitochondrijų pirmtakės atsiradimo laikas buvo nustatytas lyginamuoju šimpanzių ir šiuolaikinių žmonių mitochondrijų DNR tyrimu. Žinant mutacijų divergencijos greitį – 2-4% per milijoną metų – galima nustatyti dviejų šakų – šimpanzės ir šiuolaikinio žmogaus – atsiskyrimo laiką. Tai įvyko maždaug prieš 5–7 milijonus metų. Manoma, kad mutacijų skirtumo greitis yra pastovus.

Mitochondrijų Ieva

Kai žmonės kalba apie mitochondrijų Ievą, jie neturi omenyje individo. Jie kalba apie tai, kad evoliucijos būdu atsiranda visa panašių savybių individų populiacija. Manoma, kad mitochondrijų Ieva gyveno tuo laikotarpiu, kai smarkiai sumažėjo mūsų protėvių skaičius, iki maždaug dešimties tūkstančių individų.

Rasų kilmė

Tyrinėdami skirtingų populiacijų mitochondrijų DNR, genetikai pasiūlė, kad dar prieš išvykstant iš Afrikos protėvių populiacija buvo suskirstyta į tris grupes, dėl kurių atsirado trys šiuolaikinės rasės – afrikietiška, kaukazoidinė ir mongoloidinė. Manoma, kad tai įvyko maždaug prieš 60 - 70 tūkstančių metų.

Neandertaliečių ir šiuolaikinių žmonių mitochondrijų DNR palyginimas

Papildomos informacijos apie žmogaus kilmę gauta palyginus neandertaliečių ir šiuolaikinių žmonių mitochondrijų DNR genetinius tekstus. Mokslininkams pavyko perskaityti dviejų neandertaliečių kaulų liekanų mitochondrijų DNR genetinius tekstus. Pirmojo neandertaliečio kaulai buvo rasti Feldhoverio urve Vokietijoje. Kiek vėliau buvo perskaitytas genetinis neandertaliečio vaiko mitochondrijų DNR tekstas, kuris buvo rastas Šiaurės Kaukaze, Mezhmayskaya oloje. Lyginant šiuolaikinių žmonių ir neandertaliečių mitochondrijų DNR, buvo rasti labai dideli skirtumai. Jei paimtume DNR atkarpą, tai iš 370 nukleotidų skiriasi 27. O jei lygintume šiuolaikinio žmogaus genetinius tekstus, jo mitochondrinę DNR, tai skiriasi tik aštuoni nukleotidai. Manoma, kad neandertalietis ir šiuolaikinis žmogus yra visiškai atskiros šakos, kiekvienos iš jų evoliucija buvo nepriklausoma viena nuo kitos.

Tiriant neandertaliečių ir šiuolaikinių žmonių mitochondrijų DNR genetinių tekstų skirtumus, buvo nustatyta šių dviejų šakų atskyrimo data. Tai įvyko maždaug prieš 500 tūkstančių metų, o maždaug prieš 300 tūkstančių metų įvyko galutinis jų išsiskyrimas. Manoma, kad neandertaliečiai apsigyveno Europoje ir Azijoje ir juos išstūmė šiuolaikiniai žmonės, kurie po 200 tūkstančių metų paliko Afriką. Ir galiausiai, maždaug prieš 28–35 tūkstančius metų, neandertaliečiai išmirė. Kodėl taip atsitiko, apskritai kol kas neaišku. Galbūt jie negalėjo pakęsti konkurencijos su šiuolaikinio tipo žmogumi, o gal tam buvo kitų priežasčių.

Nemaža dalis mano tinklaraščių skaitytojų, žinoma, tam tikru mastu turi idėją apie mitochondrijų DNR paveldėjimo prigimtį ir prigimtį. Dėl komercinių testų prieinamumo daugelis mano (sekančių) skaitytojų nustatė mitochondrijų haplotipus atskiruose mitochondrijų regionuose (CR, HVS1, HVS2), o kai kurie netgi turi visą mitochondrijų seką (visos 16571 padėtis). Tokiu būdu daugelis sugebėjo nušviesti savo „giliąją genealogiją“, grįždami į bendrą visų šiuo metu egzistuojančių moterų genetinių linijų susiliejimo tašką. Romantiški popgenetikai šį tašką pavadino „mitochondrine Ieva“, nors šis taškas yra tik matematinė abstrakcija ir dėl to bet koks pavadinimas yra grynai sutartinis.

Nedidelė ekskursija pradedantiesiems.
Mitochondrijų DNR (mtDNR) perduodama iš motinos vaikui. Kadangi tik patelės gali perduoti mtDNR savo palikuonims, mtDNR tyrimai suteikia informacijos apie motiną, jos motiną ir t. t. per tiesioginę motinos liniją. Tiek vyrai, tiek moterys mtDNR gauna iš savo mamų, todėl tiek vyrai, tiek moterys gali dalyvauti mtDNR tyrimuose. Nors mutacijų pasitaiko mtDNR, jų dažnis yra palyginti mažas. Per tūkstantmečius šios mutacijos kaupėsi ir dėl šios priežasties moteriškoji linija vienoje šeimoje genetiškai skiriasi nuo kitos. Žmonijai apsigyvenus planetoje, mutacijos ir toliau atsitiktinai atsirasdavo plačiai atskirtose kadaise vienos žmonių rasės populiacijose. Dėl šios priežasties mtDNA gali būti naudojama tam tikros šeimos grupės geografinei kilmei nustatyti. mtDNR tyrimo rezultatai lyginami su vadinamąja „Cambridge Standard Sequence“ (CRS), pirmąja mtDNR seka, nustatyta 1981 m. Dėl to mokslininkai nustato tiriamo asmens haplotipą. Haplotipas yra jūsų individuali genetinė savybė. Žvelgiant į mtDNR, tai yra jūsų nukrypimų nuo „Kembridžo standartinės sekos“ rinkinys. Palyginus jūsų seką su sekomis iš duomenų bazės, sukuriama jūsų haplogrupė. Haplogrupė yra tam tikros žmonių bendruomenės, turėjusios vieną bendrą „didžiąją“ močiutę, genetinė savybė, naujesnė nei „mitochondrinė Ieva“. Jų senovės protėviai dažnai persikeldavo į tą pačią grupę migracijų metu. Haplogrupė parodo, kuriai žmonijos genealoginei šakai priklausote. Jie žymimi abėcėlės raidėmis nuo A iki Z ir daugybe pogrupių. Pavyzdžiui, Europos haplogrupės – H, J, K, T, U, V, X. Vidurio Rytų – N ir M. Azijos – A, B, C, D, F, G, M, Y, Z. Afrikos – L1 , L2 , L3 ir M1. Polinezietis – B. Amerikos indėnai – A, B, C, D ir retai X. Neseniai į Europos haplogrupes buvo įtrauktos N1, U4, U5 ir W.

Pakalbėkime apie Europos mitogaplogrupes - H, J, K, T, U, V, X, N1, U4, U5 ir W. Dauguma jų savo ruožtu skyla į vaikų subkladus (dukterinės šakos, pavyzdžiui, U5 haplogrupės antrinis subkladas yra subkladas U5b1 („Ursula“), kurio pasiskirstymo pikas yra Baltijos šalyse ir Suomijoje. Verta paminėti, kad Moteriškos giminės matriarchai dažnai vadinami tiesiog moteriškais vardais. Šios tradicijos pagrindus padėjo knygos „Septynios Ievos dukros“ autorius Brianas Sykesas, sugalvojęs vardus tariamiems daugumos gyventojų protėviams. Europos - Ursula (U haplogrupė), Ksenija (X), Elena (H), Velda (V), Tara (T), Catherine (K) ir Jasmine (J). Galite atsekti ir suplanuoti pagrindinius kelius, kuriais jie ir likusios mūsų proprosenelės klajojo laike ir erdvėje, ir apskaičiuoti numatomą kiekvieno išsišakojimo laiką – naujos mutacijos atsiradimą nuo pirmųjų „Ievos dukterų“. “ iki naujausių – I ir V haplogrupių, kurioms „tik“ apie 15 000 metų.

Dažnai užduodu klausimą, kuo skiriasi branduolinė DNR ir mtDNR? Remiantis šiuolaikinėmis mokslo sampratomis, prieš milijardus metų mitochondrijos buvo nepriklausomos bakterijos, apsigyvenusios primityvių eukariotinių (turinčių ląstelės branduolį su linijinėmis chromosomomis) organizmų ląstelėse ir „perėmusios“ šilumos ir energijos gamybos funkciją ląstelėse-šeimininkėse. Per bendrą gyvenimą jie bet kokia kaina prarado dalį savo genų kaip nereikalingų per gyvenimą, kai kurie buvo perkelti į branduolines chromosomas, o dabar dvigubas žmogaus mtDNR žiedas susideda tik iš 16 569 bazių porų. Didžiąją dalį mitochondrijų genomo užima 37 genai. Dėl didelės deguonies laisvųjų radikalų (gliukozės oksidacijos šalutinių produktų) koncentracijos ir klaidų atkūrimo mechanizmo DNR kopijavimo metu silpnumo, mutacijos mtDNR įvyksta eilės tvarka dažniau nei branduolinėse chromosomose. Vieno nukleotido pakeitimas, praradimas ar pridėjimas čia įvyksta maždaug kartą per 100 kartų – apie 2500 metų. Mitochondrijų genų mutacijos – ląstelių energijos stočių darbo sutrikimai – labai dažnai yra paveldimų ligų priežastis. Vienintelė mitochondrijų funkcija yra gliukozės oksidacija į anglies dioksidą ir vandenį bei sintezė dėl šio proceso metu išsiskiriančios korinio kuro energijos – ATP ir universalaus reduktorius (protonų nešiklio) NADH. (NADH yra nikotinamido adenino dinukleotidas – stenkitės nedvejodami jį ištarti.) Net ir šiai paprastai užduočiai atlikti reikia dešimčių fermentų, tačiau dauguma baltymų genų, būtinų mitochondrijų veiklai ir nuolatiniam taisymui, jau seniai pateko į chromosomas šeimininko ląstelės. MtDNR yra tik genai, skirti transportuoti RNR, aprūpinančius aminorūgštis baltymus sintezuojančias ribosomas (žymimi atitinkamų aminorūgščių vienos raidės lotyniškais simboliais), du ribosomų RNR genai - 12s RNR ir 16s RNR (mitochondrijų ribosomų baltymų genai yra esančius ląstelės branduolyje) ir kai kurių (ne visų) genų pagrindinių mitochondrijų fermentų – NADH-dehidrogenazės komplekso (ND1-ND6, ND4L), citochromo c-oksidazės (COI-III), citochromo b (CYTb) ir dviejų baltymų – genų. ATP sintetazės fermento subvienetai (ATPazė8 ir 6). Molekulinės ar DNR genealogijos reikmėms naudojamas nekoduojantis regionas - D kilpa, susidedanti iš dviejų hiperkintamų sričių, mažos ir didelės skiriamosios gebos – HVR1 (HVR1) ir HVR2 (HVR2).

Verta pasakyti keletą žodžių apie mtDNR tyrimo svarbą medicininės genetikos požiūriu.
Žinoma, jau anksčiau buvo atlikti tyrimai dėl tam tikrų ligų siejimo su atskiromis moteriškomis genetinėmis linijomis. Pavyzdžiui, vienas tyrimas parodė, kad oksidacinio mitochloro fosforilinimo, susijusio su SNP, apibrėžiančiu J (asmino) haplogrupę, skilimas sukelia padidėjusią kūno temperatūrą šios haplogrupės nešiotojų fenotipe. Tai siejama su padidėjusiu šios haplogrupės buvimu Europos šiaurėje, ypač Norvegijoje. Be to, asmenys, turintys mitochondrijų haplogrupę J, pagal kitą tyrimą, greičiau išsivysto AIDS ir greičiau miršta, palyginti su kitais ŽIV infekuotais žmonėmis. Tyrimai parodė, kad filogenetiškai reikšmingos mitochondrijų mutacijos lėmė geno ekspresijos modelį fenotipe.

Be to, seserinė mitochondrijų haplogrupė T iki J yra susijusi su sumažėjusiu spermatozoidų judrumu vyrams. Remiantis Saragosos universiteto Biochemijos ir molekulinių ląstelių biologijos katedros publikacija, haplogrupė T rodo silpną genetinį polinkį į astenozoospermiją. Kai kurių tyrimų duomenimis, haplogrupės T buvimas yra susijęs su padidėjusia vainikinių arterijų ligos rizika. Kito tyrimo duomenimis, T nešiotojai rečiau serga diabetu. Keletas bandomųjų medicininių tyrimų parodė, kad haplogrupė T yra susijusi su sumažėjusia Parkinsono ir Alzheimerio ligų rizika.

Tačiau toks pavyzdys jau rodo, kad moterų genetinių linijų ir ligų ryšio analizės rezultatai dažnai prieštarauja vienas kitam. Pavyzdžiui, seniausios Europos mitohaplogrupės JK nešiotojai nėra labai jautrūs įgytam imunodeficito sindromui. Tuo pačiu metu manoma, kad vienas U5a pogrupis yra ypač jautrus įgyto imunodeficito sindromui.

Ankstesni tyrimai parodė teigiamą koreliaciją tarp U haplogrupės ir prostatos bei tiesiosios žarnos vėžio išsivystymo rizikos. Haplogrupei K (Katrin), kilusiai iš JK per U8 subkladą, taip pat jos tėvų linijoms būdinga padidėjusi insulto ir lėtinės progresuojančios oftalmoplegijos rizika.

Vyrai, priklausantys dominuojančiai moteriškajai linijai Europoje H (Helena - Helena, jungtinės H grupės atšaka, pasižymi mažiausia astenozoospermijos (tai liga, kurios metu sumažėja spermatozoidų judrumas) rizika. Šiai haplogrupei taip pat būdingas didelis kūnas. atsparumas ir atsparumas AIDS progresavimui. Tuo pačiu metu H turi didelę riziką susirgti Alzheimerio liga.Palyginimui, rizika susirgti Parkinsono liga moterų genetinės linijos H (Helen) nešiotojams yra daug didesnė nei tos pačios rizika linijos atstovams (JT).Be to, lynn H atstovai turi didžiausią atsparumą sepsiui.

Mitochondrijų linijų I, J1c, J2, K1a, U4, U5a1 ir T atstovai turi mažesnę (lyginant su vidurkiu) riziką susirgti Parkinsono liga.tik šimtamečiai, todėl popgenetikai šias mitogaplogrupes juokais vadina šimtamečiais haplogrupėmis. Bet ne viskas taip gerai. Kai kurie J ir T haplogrupių subkladų atstovai (ypač J2) serga reta genetiškai nulemta liga (Lebero paveldima optinė neuropatija), susijusi su geno, atsakingo už motinos paveldėtą aklumą, ekspresija.

Mitohaplogrupė N yra krūties vėžio vystymosi veiksnys. Tačiau tas pats pasakytina ir apie kitas Europos mitochondrijų grupes (H, T, U, V, W, X), išskyrus K. tipą, kardiomiopatiją ir endometriumo vėžį. Sudėtinės makromitaplogrupės IWX atstovai turi didžiausią atsparumą AIDS išsivystymui.

Mitochondrijos taip pat vaidina svarbų vaidmenį palyginti naujausioje sporto genetikoje.

Neretai skaitant sporto vaistų ir maisto papildų aprašymą, užkliudavau paminėjimą, kad vienas ar kitas aktyvus vaisto elementas pagreitina medžiagų apykaitą ar tam tikrų junginių transportavimą į mitochondrijas. Visų pirma, tai taikoma L-karnitinui, kreatinui ir BCAA. Kadangi ląstelėje mitochondrijos atlieka energijos generatoriaus vaidmenį, todėl šie pastebėjimai man atrodo logiški ir įtikinami.

Taigi pažvelkime į šią problemą atidžiau.

Kai kurių mokslininkų teigimu, energijos trūkumas lemia ankstyvą organizmo senėjimą. Kuo mažiau energijos ląstelėse, tuo mažiau pastangų bus skiriama toksinų atstatymui ir pašalinimui. Kaip sakoma „ne storulėm, o gyvam“. Bet visada yra išeitis:sveika mityba ir nedideli biocheminiai subtilumai gali iš naujo paleisti ląstelių jėgaines. Ir pirmas dalykas, kurį jie pataria prisiminti, yra karnitinas.

Nuo pilnametystės mitochondrijos, korinės elektrinės pradeda sulėtinti savo užsidegimą, dėl ko mažėja energijos gamyba. Ląstelė pereina į taupymą, kai apie „afterburner“ režimą neverta net svajoti. Energijos trūkumas sukelia kitų ląstelių organelių disfunkciją ir vėl paveikia mitochondrijas. Užburtas ratas. Tai yra senėjimas, tiksliau, jo vidinė apraiška.

„Esate tik jaunas, kiek tavo mitochondrijos“, – mėgsta sakyti dietologas Robertas Crichonas. Daug metų paskyręs ląstelių biochemijos tyrimams, jis rado vieną iš būdų paveikti mitochondrijų energijos gamybą, tai yra senėjimą. Šis metodas yra karnitinas ir jo aktyvi forma L-karnitinas.

Karnitinas nėra aminorūgštis, nes joje nėra amino grupės (NH2). Jis labiau panašus į kofermentą arba, jei norite, į vandenyje tirpų vitaminą panašų junginį. Kodėl karnitinas patraukia mitybos specialistų dėmesį?

Kaip žinote, riebalų rūgštys yra pagrindinis raumenų, ypač miokardo, kuras. Apie 70% energijos susidaro raumenyse deginant riebalus. Karnitinas perneša ilgos grandinės riebalų rūgštis per mitochondrijų membraną. Nedidelį kiekį karnitino (apie 25%) organizmas sintetina iš aminorūgšties lizino. Likusius 75% turime gauti iš maisto.

Tačiau šiandien karnitino gauname per mažai. Teigiama, kad mūsų protėviai kasdien suvartodavo ne mažiau kaip 500 mg karnitino. Vidutinis šiuolaikinės visuomenės žmogus su maistu gauna tik 30-50 mg per dieną ...

Karnitino trūkumas sumažina energijos gamybą ir degeneraciją. Mažiau energijos reiškia prastesnius fiziologinius rezervus. Klasikinis vaizdas – pagyvenę žmonės, kurių organizmas išgyvena „energijos krizę“. Jei organizmas turėtų pakankamai energijos, jis galėtų sėkmingai kurti ir atnaujinti ląstelių membranas, išlaikyti ląstelių struktūrų vientisumą ir apsaugoti genetinę informaciją. Mūsų imuninė sistema taip pat priklauso nuo tinkamos energijos gamybos.

Robertas Crichonas mano, kad mums reikia daugiau karnitino, nes kūnas pradeda nykti. Tai žingsnis link ląstelių atjauninimo ir energijos suteikimo, kad jos galėtų geriau funkcionuoti, taip pat apsisaugoti nuo laisvųjų radikalų ir patogenų. [ Beje, prieš pusantrų metų dariau bandomąją fiziologo apžiūrą biologiniam amžiui nustatyti. Pagal fiziologo lentelę matavimo rezultatai tiksliausiai atitiko 28 metų biologinį amžių. Jei ponas Robertas Crichonas teisus, mano mitochondrijos yra 7 metais jaunesnės nei mano paso amžius)). Tačiau daugelis mano bendraamžių jau gyvena skolingi gamtai (vėlgi, savo mitochondrijų sąskaita)].

Mėsoje, žuvyje, piene, kiaušiniuose, sūryje ir kituose gyvūninės kilmės produktuose paprastai yra pakankamai karnitino. Aviena ir ėriena yra ypač galingi šaltiniai. Iš augalinių šaltinių labiausiai pageidaujami avokadai ir tempeh.

Žinoma, anksčiau gyvuliai ganydavo ganyklas ir naudodavo žolę. Tai buvo puiku, nes šiuo atveju gyvūninės kilmės produktuose buvo didelis kiekis karnitino ir sveikųjų omega-3 riebalų rūgščių, kurios papildė viena kitos veikimą. Tai leido mūsų protėvių kūnui efektyviai deginti riebalus ir turėti tvirtą kūną. Dabar galvijai šeriami grūdais, kuriuose vyrauja omega-6 riebalų rūgštys, turinčios priešuždegiminį poveikį, sumažėjo karnitino kiekis. Štai kodėl dabar kasdienis raudonos mėsos vartojimas nebėra sveika alternatyva. Bet čia sustokime.

Yra dar vienas dalykas, kurį verta paminėti. Naivu būtų sakyti, kad karnitinas gali kartą ir visiems laikams išgelbėti žmogų nuo senėjimo. Ne, tai būtų per lengva žmonijai, nors daugelis galbūt norėtų tuo patikėti.

Karnitinas, kaip ir kitos naudingos medžiagos, aktyvinančios medžiagų apykaitą, yra tik vienas iš daugelio pagalbininkų. Tačiau jis nesugeba iš esmės sustabdyti korinio ryšio laikrodžio, nors tikriausiai sugeba jį sulėtinti.

Nustatyta, kad išeminio miokardo darbas sustoja, kai išsenka ląstelių kreatino fosforo rūgšties ištekliai, nors apie. 90% adenozino trifosfato. Tai parodė, kad adenozino trifosfatas ląstelėje yra netolygiai. Naudojamas ne visas raumenų ląstelėje esantis adenozino trifosfatas, o tik tam tikra jo dalis, susitelkusi miofibrilėse. Tolesnių eksperimentų rezultatai parodė, kad ryšį tarp adenozino trifosfato atsargų ląstelėse vykdo kreatino fosforo rūgštis ir kreatinkinazės izofermentai. Normaliomis sąlygomis mitochondrijose susintetinta adenozino trifosfato molekulė perduoda energiją kreatinui, kuris, veikiamas kreatinkinazės izofermento, paverčiamas kreatino fosforo rūgštimi. Kreatino fosforo rūgštis pereina į kreatinkinazės reakcijų lokalizacijas, kur kiti kreatinkinazės izofermentai užtikrina adenozino trifosfato regeneraciją iš kreatino fosforo rūgšties ir adenozino difosfato. Tuo pačiu metu išsiskiriantis kreatinas persikelia į mitochondrijas, o energijai gauti naudojamas adenozino trifosfatas, t. raumenų įtampai. Energijos cirkuliacijos intensyvumas ląstelėje palei kreatino fosforo kelią yra daug didesnis nei adenozino trifosfato įsiskverbimo į citoplazmą greitis. Tai lemia kreatino fosforo rūgšties koncentracijos sumažėjimą ląstelėje ir mažina raumenų įtampą net tada, kai pagrindinė adenozino trifosfato atsarga ląstelėse nėra paveikta.

Deja, su sporto genetika susiję žmonės mitochondrijoms skiria labai mažai dėmesio. Kol kas nemačiau kultūristų rezultatų tyrimų, suskirstytų į kontrolines grupes pagal priklausymą mitochondrijų grupėms (darant prielaidą, kad likę jų „rodikliai“ yra vienodi). Pavyzdžiui, eksperimento dizainas galėtų atrodyti taip – ​​renkamės tokio paties amžiaus, svorio, ūgio, raumenų masės ir patirties kultūristus. Siūlome jiems atlikti identiškų jėgos pratimų kompleksą (pavyzdžiui, maksimalus spaudimo ant suoliuko komplektų skaičius, kai svoris 95-100 kg.) Rezultatus lyginame ir analizuojame remdamiesi a priori informacija apie sportininkų mitogrupes. Po to sportininkams suteikiame kombinuotą kreatino, levokarnitino, glutamino ir aminorūgščių dietą. Po kurio laiko pakartojame testą ir palyginame rezultatus bei darome išvadas apie koreliacijos su mtDNR tipu buvimą / nebuvimą.

Manau, kad mano mėgėjiški mitochondrijų tyrimai galiausiai gali apšviesti žmoniją. Tiesa, mitochondrijos mane domina ne tik genealogijos ir medicinos klausimais, bet ir psichogenetikos klausimais, ypač skirtingų mitohaplogrupių žmonių sąveikos aspektais. Aš pasinaudojau laisve šią tyrimų sritį pavadinti psichosocionika. Pasinaudodama reta galimybe stebėti (4 metus) skirtingų mitohaplogrupių žmonių sąveiką bent 5 forumuose anglų kalba ir 2 forumuose rusų kalba, pastebėjau įdomią tendenciją. Deja, neturėjau laiko aiškiai suformuluoti šio modelio mokslinės popgenetikos kalbos diskursyviniais terminais, viskas vis dar yra išankstinių pastabų lygyje. Bet galbūt, jei man pavyks suformuluoti savo pastebėjimą, tai jis įeis į populiacijos genetikos istoriją kaip Verenicho-Zaporožčenkos įstatymas.

Mano pastebėjimai pagrįsti trijų pagrindinių Europos apibendrintų mitohaplogrupių (JT, HV, JK) sąveikos tyrimu. Deja, Europos mitohaplogrupės I, W, X (taip pat ir egzotinės bei nedidelės mitogrupės) dėl imties nereprezentatyvumo į mano tyrimo sritį nepateko. Trumpai tariant, šios pastabos susideda iš šių dalykų:

1) tankiausia ir produktyviausia sąveika stebima tarp vienos konsoliduotos haplogrupės atstovų (pavyzdžiui, tarp skirtingų J ir T subkladų atstovų). Galbūt šį faktą galima paaiškinti evoliuciniu mechanizmu, kuris genetiniu lygmeniu (priminsiu, kad mitoDNR paveldima griežtai per motinos liniją) lemia vaiko prisirišimą prie motinos ankstyvame amžiuje. Clark-Stewart, savo tiriant trišalius santykius daugelyje šeimų, nustatyta, kad mamos įtaka vaikui yra charakteris, o tėtis kūdikį dažnai veikia netiesiogiai – per mamą (Clarke-Stewart K.A., 1978). Ši įtaka vėliau interpoliuojama į sąveiką su artimų mitohaplogrupių atstovais (šios įtakos psichogenetinis pagrindas moksliškai dar nenustatytas), todėl nenuostabu, kad tarp savo haplogrupių draugų žmonės randa patikimiausius bendraminčius.

2) JT ir HV atstovai yra antipodai vienas kito atžvilgiu – būtent tarp jų stebima antagonistiškiausia sąveika, dažnai sukelianti konfliktus. Antagonizmo priežastys turi būti ištirtos

3) JK mitogrupės atstovams, kaip taisyklė, būdingas neutralus požiūris tiek į JT, tiek į HV. Santykiai su abiem grupėmis yra grynai dalykiški, neutralūs.

Kadangi domėjausi tokio aiškaus padalijimo priežastimis, kreipiausi į Valerijų Zaporožčenką, pasaulyje pirmaujantį mtDNA specialistą (jis yra vienos efektyviausių MURKA filogenetinių programų autorius, turi didžiausią pasaulyje privačią mitohaplotipų kolekciją ir pilną genominę). sekas ir yra kelių pagrindinių publikacijų apie mitoDNR bendraautoris).Valerijus pateikė kiek neįprastą, bet jei pagalvoji, logišką atsakymą.Jo atsakymo esmė buvo ta, kad priešpriešą tarp JT ir HV galima paaiškinti „genetine atmintimi“. Faktas yra tas, kad HV haplogrupė į Europą pateko kažkur mezolito ir neolito sandūroje šiauriniu keliu.Lygiagrečiai su šia haplogrupe į Europą pateko moteriškoji JT gentis, tačiau migracijos kelias ėjo kiek į pietus. Labiausiai tikėtina, kad tarp abiejų grupių (JT ir HV) buvo tam tikra konkurencija, nes tiek JT, tiek HV užėmė tą pačią nišą (neolito ūkininkai). ĮTiesą sakant, ta pati istorinė introspekcija paaiškina JK mitogrupės neutralumą HV ir JT atžvilgiu. Kaip dabar įprasta manyti, JK (yra seniausia mitologinė grupė Europoje) neolito revoliucijos aušroje ir anksčiau minėto neolito atsiradimo metu.kai kurios grupės buvo atstovaujamos daugiausia tarp Europos mezolito medžiotojų rinkėjų. Kadangi jie užėmė visai kitą nišą, JK atstovai tiesiog neturėjo kuo dalytis su HV ir JT.

Geriausias mitokonflikto pavyzdys yra 5 metus trukęs konfliktas tarp dviejų nuostabių mėgėjų genetikos ir antropologijos protų – Dienek Pontikos (kurio mitogrupė yra T2) ir Davido „Polako“ Veselovskio (kurio mitogrupė identifikuojama kaip H7). Kas nėra mitogrupių JT ir HV sąveikos konfliktinio potencialo patvirtinimas. Tai tarsi gerai žinomas eksperimentas su 1 g geležies miltelių arba miltelių ir 2 g sauso kalio nitrato, anksčiau sumalto skiedinyje. Kai tik jie dedami vienas šalia kito, prasideda audringa reakcija, atsiranda kibirkštys, rusvi dūmai ir stiprus įkaitimas. Tuo pačiu metu mišinio išvaizda primena raudonai įkaitusią lavą. Kalio nitratui reaguojant su geležimi, susidaro kalio feratas ir dujinis azoto monoksidas, kuris, oksiduodamasis ore, suteikia rudas dujas – azoto dioksidą. Jei pasibaigus reakcijai kietas likutis supilamas į stiklinę šalto virinto vandens, gaunamas raudonai violetinis kalio ferato tirpalas, kuris suyra per kelias minutes.))

Kokios praktinės šių stebėjimų pasekmės? Šiuo metu sparčiai vystosi viena iš vadinamosios konfliktologijos šakų, siejama su individų suderinamumo grupėje vertinimu. Natūralu, kad ši šaka gauna praktiškiausią išraišką sprendžiant praktines problemas (pavyzdžiui, liejant ar personalo atrankoje). Žinoma, įdarbinti darbuotojai daugiausia vertinami pagal jų profesines žinias, įgūdžius, gebėjimus ir darbo patirtį. Tačiau svarbus veiksnys yra verbuotų darbuotojų suderinamumo su jau suformuota komanda ir vadovybe įvertinimas. Apriorinis šio faktoriaus vertinimas yra sunkus, o dabar šis vertinimas atliekamas daugiausia pasitelkus psichologinius testus, kurių kūrimui ir testavimui didelės korporacijos ir institucijos (pavyzdžiui, NASA renkantis astronautų komandą) išleidžia daug pinigų. pinigų. Tačiau dabar, ant psichogenetikos vystymosi slenksčio, šiuos testus galima pakeisti genetiškai nustatyto suderinamumo analize.

Pavyzdžiui, tarkime, kad turime grupę darbuotojų, kurie atitinka formalius įdarbinimo reikalavimus ir turi atitinkamas kompetencijas. Yra kolektyvas, kuriame, tarkime, yra visos trys makrogrupės JT, HVir JK. Jeigu aš būčiau vadovas, tai pasamdyti naujokai būtų siunčiami į vieną ar kitą grupę žmonių, pagal iškeltas užduotis:

1) Jei tam tikrai užduočiai atlikti reikalinga artima bendraminčių grupė, geriausias variantas yra sukurti grupę žmonių, priklausančių tai pačiai makrohaplogrupei.
2) Jei grupė stengiasi ieškoti naujų sprendimų ir savo darbe taiko protų šturmo metodus, būtina šiuos rekrutus patalpinti į antagonistinę aplinką (JT į HV ir atvirkščiai).

3) Jei grupės darbo principai yra pagrįsti vien verslo/formaliais santykiais, tuomet vadovybė turėtų pasirūpinti, kad grupėje būtų pakankamai JK atstovų, kurie veiktų kaip buferis tarp konfliktuojančių JT ir HV.

Jei pageidaujama, tais pačiais principais galima remtis „moksliškai motyvuotai“ partnerio pasirinkimui santuokoje. Bent jau partnerių suderinamumo įvertinimas (tiksliau, suderinamumo pobūdžio įvertinimas) bus daug labiau tikėtinas nei suderinamumo įvertinimas šiuolaikinėse pažinčių tarnybose, paremtas primityviais psichologiniais testais ir astrologija. Beje, vienintelė komercinė DNR pažinčių tarnyba griežtai išnaudoja histokompatibilumo komplekso haplotipus. Logika tokia, kad, kaip rodo mokslininkų darbai, žmonės dažniausiai renkasi partnerius, kurių HLA haplotipas yra labiausiai priešingas.

Įvairūs Norvegijos populiacijos genetiniai komponentai, atskleisti mtDNR ir Y chromosomų polimorfizmų analizėje Mitochondrijų DNR haplogrupės turi įtakos AIDS progresavimui.

Natūrali atranka suformavo regioninę mtDNR variaciją žmonėms Ruiz-Pesini E, Lapeña AC, Díez-Sánchez C ir kt. (2000 m. rugsėjis). „Žmogaus mtDNR haplogrupės, susijusios su dideliu arba sumažėjusiu spermatozoidų judrumu“. Esu. J. Hum. Genet. 67(3): 682–96. DOI: 10.1086/303040. PMID 10936107.

Mitochondrija: 30 mitochondrijų haplogrupė T yra susijusi su vainikinių arterijų liga Mitochondrijų DNR haplotipo „T“ nešiotojai yra mažiau linkę į diabetą « Mathildos antropologijos tinklaraštis

„Kitur buvo pranešta, kad narystė haplogrupėje T gali suteikti tam tikrą apsaugą nuo Aleksandro Belovzheimerio ligos (Chagnon ir kt., 1999; Herrnstadt ir kt., 2002) ir Parkinsono ligos (Pyle ir kt., 2005), tačiau įspėjamieji Pereiros žodžiai ir kt. rodo, kad prieš darant tvirtas išvadas gali prireikti tolesnių tyrimų.

Mitochondrijų DNR haplogrupės daro įtaką AIDS progresavimui.

Natūrali atranka suformavo regioninius mtDNR pokyčius žmonėms
Ruiz-Pesini E, Lapeña AC, Díez-Sánchez C ir kt. (2000 m. rugsėjis). „Žmogaus mtDNR haplogrupės, susijusios su dideliu arba sumažėjusiu spermatozoidų judrumu“. Esu. J. Hum. Genet. 67(3): 682–96. DOI: 10.1086/303040. PMID 10936107.
Mitochondrija: 30 mitochondrijų haplogrupė T yra susijusi su vainikinių arterijų liga
Mitochondrijų DNR haplotipo „T“ nešiotojai yra mažiau linkę į diabetą « Mathildos antropologijos tinklaraštis
„Kitur buvo pranešta, kad narystė haplogrupėje T gali pasiūlyti tam tikrą apsaugą

Kas yra mitochondrijų DNR?

Mitochondrijų DNR (mtDNR) yra DNR, esanti mitochondrijose, ląstelių organelėse eukariotinėse ląstelėse, kurios paverčia cheminę energiją iš maisto į formą, kurią ląstelės gali panaudoti – adenozino trifosfatą (ATP). Mitochondrijų DNR yra tik nedidelė eukariotinės ląstelės DNR dalis; daugumą DNR galima rasti ląstelės branduolyje, augaluose ir dumbliuose bei plastiduose, tokiuose kaip chloroplastai.

Žmonėms 16 569 bazinės poros mitochondrijų DNR koduoja iš viso 37 genus. Žmogaus mitochondrijų DNR buvo pirmoji reikšminga žmogaus genomo dalis, kuri buvo sekvenuota. Daugumoje rūšių, įskaitant žmones, mtDNR paveldima tik iš motinos.

Kadangi gyvūnų mtDNR vystosi greičiau nei branduoliniai genetiniai žymenys, tai yra filogenetikos ir evoliucinės biologijos pagrindas. Tai tapo svarbiu antropologijos ir biogeografijos tašku, nes leidžia ištirti populiacijų santykius.

Mitochondrijų kilmės hipotezės

Manoma, kad branduolinė ir mitochondrinė DNR turi skirtingą evoliucinę kilmę, o mtDNR gaunama iš žiedinių bakterijų genomų, kuriuos apėmė ankstyvieji šiuolaikinių eukariotinių ląstelių protėviai. Ši teorija vadinama endosimbiotine teorija. Apskaičiuota, kad kiekvienoje mitochondrijoje yra 2–10 mtDNR kopijų. Esamų organizmų ląstelėse didžioji dauguma mitochondrijose esančių baltymų (žinduolių jų yra apie 1500 skirtingų tipų) yra koduojami branduolinės DNR, tačiau manoma, kad kai kurių, jei ne daugumos, genai iš pradžių yra bakteriniai; nuo tada buvo perkeltas į eukariotinį branduolį.evoliucijos metu.

Aptariamos priežastys, kodėl mitochondrijos išlaiko tam tikrus genus. Genomo neturinčių organelių egzistavimas kai kuriose mitochondrinės kilmės rūšyse rodo, kad galimas visiškas genų praradimas, o mitochondrijų genų perkėlimas į branduolį turi nemažai privalumų. Sunkumai orientuojant nuotoliniu būdu gaminamus hidrofobinius baltymų produktus mitochondrijose yra viena iš hipotezių, kodėl kai kurie genai yra išsaugoti mtDNR. Bendra lokalizacija redokso reguliavimui yra kita teorija, nurodanti, kad pageidaujama lokalizuota mitochondrijų mechanizmų kontrolė. Neseniai atlikta daugybės mitochondrijų genomų analizė rodo, kad abi šios funkcijos gali lemti mitochondrijų genų sulaikymą.

MtDNR genetinė ekspertizė

Daugumoje daugialąsčių organizmų mtDNR yra paveldima iš motinos (motinos linija). Prie to prisideda paprastas dauginimasis (kiaušintale yra vidutiniškai 200 000 mtDNR molekulių, o sveiko žmogaus spermoje yra vidutiniškai 5 molekulės), mtDNR spermatozoidų skaidymas vyrų reprodukciniame trakte, apvaisintame kiaušialąste ir bent jau nedaug organizmų, nesugebėjimas spermatozoidų mtDNR prasiskverbti į kiaušinėlį. Nepriklausomai nuo mechanizmo, tai yra vienpolis paveldėjimas – mtDNR paveldėjimas, kuris pasitaiko daugumoje gyvūnų, augalų ir grybų.

motinos palikimas

Lytinio dauginimosi metu mitochondrijos dažniausiai paveldimos tik iš motinos; žinduolių spermatozoidų mitochondrijas po apvaisinimo paprastai sunaikina kiaušialąstė. Be to, dauguma mitochondrijų yra spermos uodegos apačioje, kuri naudojama spermatozoidų ląstelėms varyti; kartais apvaisinimo metu netenkama uodegos. 1999 m. buvo pranešta, kad tėvo spermos mitochondrijos (turinčios mtDNR) buvo pažymėtos ubikvitinu, kad vėliau būtų sunaikintos embrione. Tam gali trukdyti kai kurie apvaisinimo mėgintuvėlyje metodai, ypač spermos injekcija į oocitą.

Faktas, kad mitochondrijų DNR yra paveldima iš motinos, leidžia genealogams atsekti motinos liniją toli praeityje. (Y-chromosominė DNR yra paveldima iš tėvo, panašiai naudojama patrilinealinei istorijai nustatyti.) Paprastai tai atliekama žmogaus mitochondrijų DNR, nustatant hiperkintamos kontrolės srities (HVR1 arba HVR2) ir kartais visos mitochondrijos DNR molekulės seką kaip genealoginį DNR tyrimą. Pavyzdžiui, HVR1 yra maždaug 440 bazinių porų. Tada šios 440 porų palyginamos su kitų asmenų (konkrečių asmenų arba duomenų bazės subjektų) kontroliniais regionais, siekiant nustatyti motinos kilmę. Dažniausias palyginimas yra su peržiūrėta Kembridžo nuorodų seka. Vila ir kt. paskelbtus tyrimus apie naminių šunų ir vilkų matrilineinį panašumą. Mitochondrijų Ievos samprata remiasi to paties tipo analize, bandant atrasti žmonijos kilmę, atsekti kilmę laiku.

mtDNR yra labai konservuota, o jos santykinai lėtas mutacijų greitis (palyginti su kitais DNR regionais, tokiais kaip mikrosatelitai), todėl naudinga tiriant evoliucinius ryšius – organizmų filogeniją. Biologai gali nustatyti ir palyginti skirtingų rūšių mtDNR sekas ir panaudoti palyginimus, kad sukurtų tiriamų rūšių evoliucinį medį. Tačiau dėl lėto mutacijų greičio, kurį ji patiria, dažnai sunku atskirti artimai susijusias rūšis, todėl reikia naudoti kitus analizės metodus.

Mitochondrijų DNR mutacijos

Tikėtina, kad asmenys, kuriems būdingas vienakryptis paveldėjimas ir beveik jokios rekombinacijos, patirs Miulerio reketą – žalingų mutacijų kaupimąsi tol, kol praras funkcionalumą. Mitochondrijų gyvūnų populiacijos išvengia šio kaupimosi dėl vystymosi proceso, žinomo kaip mtDNR kliūtis. Kliūties kaklelis naudoja stochastinius procesus ląstelėje, kad padidėtų mutantų krūvio kintamumas tarp ląstelių, kai organizmas vystosi, todėl vienas kiaušinis su tam tikra mutantine mtDNR sukuria embrioną, kuriame skirtingos ląstelės turi skirtingą mutantų krūvį. Tada galima pasirinkti ląstelių lygį, kad būtų pašalintos ląstelės, turinčios daugiau mutantinės mtDNR, todėl mutantų krūvis tarp kartų stabilizuojamas arba sumažėja. Pagrindinis kliūties mechanizmas aptariamas naudojant naujausius matematinius ir eksperimentinius metastazavimus ir pateikia įrodymų, kad mtDNR atsitiktinis padalijimas į ląstelių dalijimąsi ir atsitiktinė mtDNR molekulių apykaita ląstelėje yra derinama.

tėvo palikimas

Dvigeldžiams stebimas dvipusis vienkryptis mtDNR paveldėjimas. Šių rūšių patelės turi tik vieno tipo mtDNR (F), o patinai turi F tipo mtDNR savo somatinėse ląstelėse, o M tipo mtDNR (kuri gali skirtis net 30 %) savo lytinių ląstelių ląstelėse. Iš motinos paveldimos mitochondrijos taip pat buvo pranešta apie kai kuriuos vabzdžius, tokius kaip vaisinės musės, bitės ir periodinės cikados.

Patinų mitochondrijų paveldėjimas neseniai buvo aptiktas Plymouth Rock viščiukuose. Įrodymai patvirtina retus kai kurių žinduolių mitochondrijų paveldėjimo atvejus. Visų pirma, yra dokumentais pagrįstų pelių atvejų, kai patinų paveldėtos mitochondrijos vėliau buvo atmestos. Be to, jo rasta avių ir klonuotų galvijų organizme. Kartą buvo rastas vyro kūne.

Nors daugelis iš šių atvejų yra susiję su embriono klonavimu arba vėlesniu tėvo mitochondrijų atmetimu, kiti dokumentuoja paveldėjimą ir išlikimą in vivo laboratorijoje.

Mitochondrijų donorystė

IVF metodas, žinomas kaip mitochondrijų donorystė arba mitochondrijų pakaitinė terapija (MRT), lemia, kad palikuonys turi mtDNR iš moterų donorų ir branduolinę DNR iš motinos ir tėvo. Atliekant verpstės perkėlimo procedūrą, kiaušialąstės branduolys suleidžiamas į kiaušialąstės citoplazmą iš moters donorės, kurios branduolys buvo pašalintas, tačiau vis dar yra moters donorės mtDNR. Tada sudėtinis kiaušinis apvaisinamas patino spermatozoidu. Ši procedūra taikoma, kai moteris su genetiškai pažeistomis mitochondrijomis nori susilaukti palikuonių su sveikomis mitochondrijomis. Pirmasis žinomas kūdikis, gimęs iš mitochondrijų donorystės, buvo berniukas, gimęs Jordanijos porai Meksikoje 2016 m. balandžio 6 d.

Mitochondrijų DNR struktūra

Daugumoje daugialąsčių organizmų mtDNR – arba mitogenomas – yra organizuota kaip apvali, žiediškai uždara, dvigrandė DNR. Tačiau daugelyje vienaląsčių organizmų (pavyzdžiui, tetrachimenų arba žaliųjų dumblių Chlamydomonas reinhardtii) ir retais atvejais daugialąsčiuose organizmuose (pavyzdžiui, kai kuriose cnidarijų rūšyse) mtDNR randama kaip linijiškai organizuota DNR. Dauguma šių linijinių mtDNR turi nuo telomerazės nepriklausomus telomerus (ty linijinius DNR galus) su skirtingais replikacijos režimais, todėl jie tapo įdomiais tyrimo objektais, nes daugelis šių vienaląsčių organizmų su linijine mtDNR yra žinomi patogenai.

Žmogaus mitochondrijų DNR (ir tikriausiai metazoanams) somatinėje ląstelėje paprastai yra 100–10 000 atskirų mtDNR kopijų (kiaušiniai ir sperma yra išimtis). Žinduolių kiekviena dvigrandė žiedinė mtDNR molekulė susideda iš 15 000–17 000 bazinių porų. Dvi mtDNR grandinės skiriasi savo nukleotidų kiekiu, guanido turtinga grandinė vadinama sunkiąja grandine (arba H grandine), o cinozino turtinga grandinė vadinama lengva grandine (arba L grandine). Sunkioji grandinė koduoja 28 genus, o lengvoji – 9 genus, iš viso 37 genus. Iš 37 genų 13 yra skirti baltymams (polipeptidams), 22 – RNR (tRNR) perdavimui, o du – mažiems ir dideliems ribosominės RNR (rRNR) subvienetams. Žmogaus mitogenome yra persidengiančių genų (ATP8 ir ATP6, taip pat ND4L ir ND4: žr. žmogaus mitochondrijų genomo žemėlapį), o tai retai pasitaiko gyvūnų genomuose. 37 genų modelis taip pat randamas tarp daugumos metazoanų, nors kai kuriais atvejais trūksta vieno ar daugiau iš šių genų, o mtDNR dydžio diapazonas yra didesnis. Dar didesnis mtDNR genų kiekis ir dydis skiriasi tarp grybų ir augalų, nors atrodo, kad yra pagrindinis genų pogrupis, kuris yra visuose eukariotuose (išskyrus keletą, kurie apskritai neturi mitochondrijų). Kai kurios augalų rūšys turi didžiulę mtDNR (net 2 500 000 bazinių porų vienoje mtDNR molekulėje), tačiau stebėtina, kad net šiose didžiulėse mtDNR yra tiek pat genų ir rūšių, kaip ir gimininguose augaluose, kurių mtDNR yra daug mažesnė.

Agurkų (Cucumis Sativus) mitochondrijų genomą sudaro trys apskritos chromosomos (1556, 84 ir 45 kb ilgio), kurios yra visiškai arba iš esmės savarankiškos jų replikacijos atžvilgiu.

Mitochondrijų genomuose buvo rasti šeši pagrindiniai genomo tipai. Šiuos genomų tipus klasifikavo Kolesnikovas ir Gerasimovas (2012) ir jie skiriasi įvairiais būdais, pvz., apskrito ir linijinio genomo, genomo dydžio, intronų ar panašių plazmidinių struktūrų buvimo ir tuo, ar genetinė medžiaga yra viena molekulė, vienarūšių arba nevienalyčių molekulių rinkinys.

Gyvūno genomo iššifravimas

Gyvūnų ląstelėse yra tik vieno tipo mitochondrijų genomas. Šiame genome yra viena apskrita 11–28 kbp genetinės medžiagos molekulė (1 tipas).

Augalų genomo iššifravimas

Augaluose ir grybuose yra trys skirtingi genomo tipai. Pirmasis tipas yra apskritas genomas, kurio intronai (2 tipas) svyruoja nuo 19 iki 1000 kbp. Antrasis genomo tipas yra žiedinis genomas (apie 20-1000 kbp), kuris taip pat turi plazmidinę struktūrą (1 kb) (3 tipas). Galutinis genomo tipas, kurį galima rasti augaluose ir grybuose, yra linijinis genomas, sudarytas iš homogeninių DNR molekulių (5 tipas).

Protistų genomo iššifravimas

Protistai turi daugybę mitochondrijų genomų, įskaitant penkis skirtingus tipus. Augalų ir grybų genome minimi 2, 3 ir 5 tipai taip pat egzistuoja kai kuriuose pirmuoniuose, taip pat dviejuose unikaliuose genomo tipuose. Pirmasis iš jų yra nevienalytė žiedinių DNR molekulių kolekcija (4 tipas), o galutinis protistų genomo tipas yra heterogeniškas linijinių molekulių rinkinys (6 tipas). 4 ir 6 genomo tipai svyruoja nuo 1 iki 200 kb.

Endosimbiotinį genų perkėlimą, mitochondrijų genome užkoduotų genų procesą, pirmiausia atlieka ląstelės genomas, tikriausiai paaiškindamas, kodėl sudėtingesni organizmai, tokie kaip žmonės, turi mažesnius mitochondrijų genomus nei paprastesni organizmai, tokie kaip pirmuonys.

Mitochondrijų DNR replikacija

Mitochondrijų DNR replikuoja DNR polimerazės gama kompleksas, susidedantis iš 140 kD katalizinės DNR polimerazės, koduojamos POLG geno, ir dviejų 55 kD pagalbinių subvienetų, koduojamų POLG2 geno. Replikacijos įrenginį sudaro DNR polimerazė, TWINKLE ir mitochondrijų SSB baltymai. TWINKLE yra spiralė, kuri išvynioja trumpą dsDNR dalį 5–3 colių kryptimi.

Embriogenezės metu mtDNR replikacija yra griežtai reguliuojama iš apvaisinto oocito per embrioną prieš implantaciją. Veiksmingas ląstelių skaičiaus sumažėjimas kiekvienoje ląstelėje mtDNR vaidina svarbų vaidmenį mitochondrijų kliūtyse, išnaudojant ląstelių kintamumą, kad būtų pagerintas žalingų mutacijų paveldėjimas. Blastocitų stadijoje mtDNR replikacijos pradžia yra būdinga troftokoderių ląstelėms. Priešingai, ląstelės vidinėje ląstelių masėje riboja mtDNR replikaciją, kol gauna signalus, skirtus diferencijuoti į specifinius ląstelių tipus.

Mitochondrijų DNR transkripcija

Gyvūnų mitochondrijose kiekviena DNR grandinė yra nuolat transkribuojama ir gamina policistroninę RNR molekulę. Tarp daugumos (bet ne visų) baltymus koduojančių regionų yra tRNR (žr. Žmogaus mitochondrijų genomo žemėlapį). Transkripcijos metu tRNR įgauna būdingą L formą, kurią atpažįsta ir skaido specifiniai fermentai. Apdorojant mitochondrijų RNR, atskiri mRNR, rRNR ir tRNR fragmentai išsiskiria iš pirminio transkripto. Taigi, sukrauti tRNR veikia kaip antriniai skyrybos ženklai.

Mitochondrijų ligos

Nuomonė, kad mtDNR yra ypač jautri reaktyviosioms deguonies rūšims, kurias sukuria kvėpavimo grandinė dėl jos artumo, išlieka prieštaringa. mtDNR nesukaupia daugiau oksidacinės bazės nei branduolinė DNR. Buvo pranešta, kad bent kai kurie oksidacinio DNR pažeidimo tipai mitochondrijose yra atstatomi efektyviau nei branduolyje. mtDNR yra supakuota su baltymais, kurie atrodo taip pat apsaugantys kaip branduolio chromatino baltymai. Be to, mitochondrijos sukūrė unikalų mechanizmą, palaikantį mtDNR vientisumą, sunaikindamos pernelyg pažeistus genomus, o po to replikuojasi nepažeista / suremontuota mtDNR. Šio mechanizmo branduolyje nėra ir jį aktyvuoja kelios mitochondrijose esančios mtDNR kopijos. Dėl mtDNR mutacijos gali pasikeisti kai kurių baltymų kodavimo instrukcijos, kurios gali turėti įtakos organizmo metabolizmui ir (arba) tinkamumui.

Mitochondrijų DNR mutacijos gali sukelti daugybę ligų, įskaitant fizinio krūvio netoleravimą ir Kearns-Sayre sindromą (KSS), dėl kurio žmogus praranda visas širdies, akių ir raumenų judesių funkcijas. Kai kurie įrodymai rodo, kad jie gali labai prisidėti prie senėjimo proceso ir yra susiję su su amžiumi susijusia patologija. Visų pirma, ligos kontekste mutantinių mtDNR molekulių dalis ląstelėje vadinama heteroplazma. Heteroplazmos pasiskirstymas ląstelėse ir tarp jų lemia ligos pradžią ir sunkumą ir yra įtakojamas sudėtingų stochastinių procesų ląstelėje ir vystymosi metu.

Mitochondrijų tRNR mutacijos gali būti atsakingos už sunkias ligas, tokias kaip MELAS ir MERRF sindromai.

Branduolinių genų, koduojančių mitochondrijų naudojamus baltymus, mutacijos taip pat gali prisidėti prie mitochondrijų ligos. Šios ligos nesilaiko mitochondrijų paveldėjimo modelių, o seka Mendelio paveldėjimo modelius.

Neseniai mtDNR mutacijos buvo naudojamos siekiant padėti diagnozuoti prostatos vėžį pacientams, kuriems nebuvo atlikta biopsija.

Senėjimo mechanizmas

Nors idėja yra prieštaringa, kai kurie įrodymai rodo ryšį tarp senėjimo ir mitochondrijų genomo disfunkcijos. Iš esmės mtDNR mutacijos sutrikdo kruopščią reaktyviojo deguonies (ROS) gamybos ir fermentinės ROS gamybos pusiausvyrą (per tokius fermentus kaip superoksido dismutazė, katalazė, glutationo peroksidazė ir kt.). Tačiau kai kurios mutacijos, padidinančios ROS gamybą (pavyzdžiui, sumažindamos antioksidacinę apsaugą), kirminuose didina, o ne sumažina jų ilgaamžiškumą. Be to, nuogos kurmių žiurkės, pelės dydžio graužikai, gyvena maždaug aštuonis kartus ilgiau nei pelės, nepaisant sumažėjusios, palyginti su pelėmis, antioksidacinės apsaugos ir padidėjusios oksidacinės žalos biomolekulėms.

Vienu metu buvo manoma, kad darbe yra teigiamo grįžtamojo ryšio kilpa („Užburtas ratas“); kadangi mitochondrijų DNR kaupia genetinę žalą, kurią sukelia laisvieji radikalai, mitochondrijos praranda funkciją ir išskiria laisvuosius radikalus į citozolį. Sumažėjusi mitochondrijų funkcija mažina bendrą medžiagų apykaitos efektyvumą. Tačiau ši koncepcija buvo galutinai paneigta, kai buvo įrodyta, kad pelės, genetiškai modifikuotos taip, kad kauptų mtDNR mutacijas didesniu greičiu, sensta per anksti, tačiau jų audiniai negamina daugiau ROS, kaip prognozuota užburto ciklo hipotezėje. Palaikydami ryšį tarp ilgaamžiškumo ir mitochondrijų DNR, kai kurie tyrimai nustatė koreliaciją tarp mitochondrijų DNR biocheminių savybių ir rūšies ilgaamžiškumo. Atliekami išsamūs tyrimai, siekiant toliau tirti šį ryšį ir kovos su senėjimu metodus. Šiuo metu genų terapija ir mitybos papildai yra populiarios dabartinių tyrimų sritys. Bjelakovičius ir kt. Išanalizuoti 78 tyrimų 1977–2012 m. rezultatai, kuriuose iš viso dalyvavo 296 707 dalyviai, padarė išvadą, kad antioksidantų papildai nesumažina mirtingumo dėl visų priežasčių ir nepailgina gyvenimo trukmės, o kai kurie iš jų, pavyzdžiui, beta karotinas, vitaminas E ir didesnės vitamino A, iš tikrųjų gali padidinti mirtingumą.

Ištrynimo lūžio taškai dažnai randami regionuose, kuriuose yra nekanoninių (ne B) konformacijų, ty plaukų segtukų, kryžminių ir į dobilus panašių požymių, arba šalia jų. Be to, yra įrodymų, patvirtinančių spiralinių kreivių sričių ir ilgų G-tetradų dalyvavimą nustatant nestabilumo įvykius. Be to, didesnio tankio taškai buvo nuolat stebimi regionuose, kuriuose yra GC iškrypimas, ir arti išsigimusio YMMYMNNMMHM sekos fragmento.

Kuo mitochondrijų DNR skiriasi nuo branduolinės?

Skirtingai nuo branduolinės DNR, kuri yra paveldima iš abiejų tėvų ir kurioje genai yra pertvarkomi per rekombinaciją, mtDNR paprastai nepasikeičia nuo tėvų iki palikuonių. Nors mtDNA taip pat rekombinuojasi, ji tai daro su savo kopijomis toje pačioje mitochondrijoje. Dėl šios priežasties gyvūnų mtDNR mutacijų greitis yra didesnis nei branduolinės DNR. mtDNA yra galingas įrankis, leidžiantis atsekti protėvius per pateles (matrilineage), ir buvo naudojamas atliekant šį vaidmenį siekiant atsekti daugelio rūšių kilmę prieš šimtus kartų.

Dėl greito mutacijų greičio (gyvūnams) mtDNR yra naudinga vertinant individų ar grupių genetinius ryšius rūšies viduje ir nustatant bei kiekybiškai įvertinant skirtingų rūšių filogenezę (evoliucinius ryšius). Norėdami tai padaryti, biologai nustato ir palygina skirtingų individų ar rūšių mtDNR seką. Palyginamieji duomenys naudojami sukurti ryšių tarp sekų tinklą, kuris pateikia santykį tarp individų ar rūšių, iš kurių buvo paimta mtDNR. mtDNR gali būti naudojama glaudžiai susijusių ir tolimų rūšių santykiams įvertinti. Dėl didelio gyvūnų mtDNR mutacijų dažnio 3 pozicijos kodonai gana greitai keičiasi ir taip suteikia informacijos apie genetinius atstumus tarp artimai susijusių individų ar rūšių. Kita vertus, mt baltymų pakeitimo greitis yra labai lėtas, todėl aminorūgščių pokyčiai kaupiasi lėtai (atitinkamai lėtai keičiasi 1 ir 2 kodono pozicijos) ir taip suteikia informacijos apie tolimų giminaičių genetinius atstumus. Todėl statistiniai modeliai, kuriuose atskirai atsižvelgiama į kodono pozicijų pakeitimo dažnį, gali būti naudojami tuo pačiu metu įvertinti filogeniją, kurioje yra ir artimai susijusių, ir tolimų rūšių.

mtDNR atradimo istorija

Mitochondrijų DNR septintajame dešimtmetyje atrado Margit M. K. Nas ir Sylvan Nas, naudojant elektronų mikroskopiją kaip DNazei jautrias grandines mitochondrijose, o Ellen Hasbrunner, Hansas Tuppi ir Gottfriedas Schatzas iš biocheminių labai išgrynintų mitochondrijų frakcijų analizių.

Mitochondrijų DNR pirmą kartą buvo atpažinta 1996 m. per Tennessee prieš Paulą Ware'ą. 1998 m. Pensilvanijos Sandrauga prieš Patricia Lynn Rorrer mitochondrijų DNR pirmą kartą buvo pripažinta įrodymais Pensilvanijos valstijoje. Ši byla buvo parodyta tikrosios dramatiškų teismo ekspertizės bylų serijos 5 sezono 55 serijoje (5 sezonas).

Mitochondrijų DNR pirmą kartą buvo atpažinta Kalifornijoje per sėkmingą Davido Westerfieldo baudžiamąjį persekiojimą dėl 7 metų Danielle van Dam pagrobimo ir nužudymo San Diege 2002 m.: ji buvo naudojama žmonėms ir šunims identifikuoti. Tai buvo pirmasis bandymas JAV, siekiant išspręsti šunų DNR.

mtDNA duomenų bazės

Buvo sukurtos kelios specializuotos duomenų bazės, skirtos rinkti mitochondrijų genomo sekas ir kitą informaciją. Nors dauguma jų sutelkia dėmesį į sekos duomenis, kai kurie iš jų apima filogenetinę ar funkcinę informaciją.

• MitoSatPlant: Mitochondrijų Viridiplant mikrosatellitų duomenų bazė.

• MitoBreak: Mitochondrijų DNR patikros taškų duomenų bazė.

• MitoFish ir MitoAnnotator: žuvų mitochondrijų genomo duomenų bazė. Taip pat žr. Cawthorn ir kt.

• MitoZoa 2.0: duomenų bazė lyginamajai ir evoliucinei mitochondrijų genomų analizei (nebėra)

• InterMitoBase: anotuota duomenų bazė ir platforma, skirta žmogaus mitochondrijų baltymų ir baltymų sąveikai analizuoti (paskutinį kartą atnaujinta 2010 m., bet vis dar nepasiekiama)

• Mitome: lyginamosios mitochondrijų genomikos metazoanuose duomenų bazė (nebėra)

• MitoRes: branduolyje užkoduotų mitochondrijų genų ir jų produktų metazoa išteklius (nebėra atnaujintas)

Yra keletas specializuotų duomenų bazių, kuriose pranešama apie žmogaus mitochondrijų DNR polimorfizmus ir mutacijas, taip pat įvertinamas jų patogeniškumas.

• MITOMAP: žmogaus mitochondrijų DNR polimorfizmų ir mutacijų sąvadas.

• MitImpact: Nuspėjamųjų patogeniškumo prognozių rinkimas visiems nukleotidų pokyčiams, kurie sukelia nesinoniminius pakaitalus genuose, koduojančiuose žmogaus mitochondrijų baltymus.